rev. Méd. roSArio 87: 120-130, 2021

ADHERENCIA TERAPÉUTICA Y RESULTADOS EN PACIENTES

ARGENTINOS TRATADOS CON HORMONA DE CRECIMIENTO

®

MEDIANTE EL DISPOSITIVO EASYPOD . ESTUDIO OBSERVACIONAL

®

MULTICÉNTRICO EASYPOD CONNECT (ECOS)

(

1)

(2)

(3)

(4)

cinthiA chArecA , AliciA BelgoroSky , JAvier chiArpenello , líA gonzález , titAniA

(

5)

(6)

(7)

(1)

pASquAlini , ekAterinA koledovA , MirtA MirAS , AriA ASSefi .*

1

) Merck S.A. Argentina, Buenos Aires, Argentina; 2) Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, Buenos

Aires; 3) Hospital Centenario de Rosario, Santa Fe, Argentina; 4) Hospital Humberto Notti, Mendoza,

Argentina; 5) Hospital Italiano de Buenos Aires; 6) Merck KGaA, Darmstadt, Germany; 7) Hospital de

Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba, Argentina.

Resumen

Introducción: la falta de adherencia es un factor sustancial en el crecimiento subóptimo de los niños que reciben

terapia con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH) para los trastornos de crecimiento. El disposi-

®

tivo electromecánico de inyección easypod registra automáticamente la adherencia de los pacientes a rhGH (soma-

®

tropina, Saizen ). Se evaluó el impacto de easypod connect en la adherencia terapéutica en la cohorte de pacientes

®

argentinos del estudio observacional easypod connect (ECOS). Pacientes y métodos: el estudio longitudinal,

observacional, fue realizado en 24 países durante un período de tratamiento ≥ 6 meses (3 meses en la cohorte argen-

tina) y seguimiento ≤ 5 años. La buena adherencia (días con inyecciones recibidas/días con inyecciones planiﬁcadas)

se deﬁnió como ≥ 80%. Los resultados de crecimiento (cambio en el puntaje de desvío estándar [SDS] de la talla y

de la velocidad de crecimiento) se evaluaron luego de 1 año de tratamiento. Resultados: de los 68 pacientes argen-

tinos enrolados, se incluyeron 63 en el análisis. La mediana de adherencia fue 81,8% para el período de tratamiento

individual; 88,15% a los 3 meses de seguimiento; 86,7% a los 6 meses; 88,5% a 1 año; 83,1% a los 2 años; 81,0% a

los 3 años; 64,95% a los 4 años y 74,8% a los 5 años. En general, los resultados de crecimiento fueron clínicamente

signiﬁcativos para todos los conjuntos de datos (SDS de velocidad de crecimiento > +1). Conclusión: la administra-

®

ción de rhGH mediante easypod resultó en elevada adherencia y resultados de crecimiento positivos en la población

®

argentina del ECOS. Easypod y easypod connect son herramientas valiosas para monitorear la adherencia en una

población real de pacientes que reciben rhGH.

®

Palabras clave: adherencia; easypod ; deﬁciencia de la hormona del crecimiento; pequeño para edad gestacional;

síndrome de Turner.

*

Dirección postal: Ediﬁcio Panamericana Plaza, Tronador 4890, (1430) Buenos Aires, Argentina.

Correo electrónico: aria.asseﬁ@merckgroup.com

1

20

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

THERAPEUTIC ADHERENCE AND RESULTS IN ARGENTINE PATIENTS TREATED WITH GROWTH

TM

HORMONE USING THE EASYPOD

OBSERVATIONAL STUDY (ECOS)

DEVICE. THE EASYPOD

CONNECT MULTICENTER

Abstract

Introduction. Poor adherence is a substantial factor in suboptimal growth of children receiving recombinant human

growth hormone (rhGH) therapy for growth disorders. e easypod™ electromechanical injection device automatically

TM

records patients’ adherence to rhGH (somatropin, Saizen ). is study assessed the impact of easypod™ connect on treatment

adherence in the cohort of Argentinian patients from the Easypod™ Connect Observational Study (ECOS). Patients and

methods. is was a longitudinal, observational study in 24 countries, conducted for a minimum treatment period of

6

months (3 months in the Argentinian cohort) and a follow-up of up to 5 years. Good adherence (days with injections

received/days with injections planned) was deﬁned as ≥80%. Growth outcomes (change in height standard deviation and

height velocity scores [SDS]) were assessed after 1 year of treatment. Results. Of the 68 Argentinian patients enrolled, 63

were included in the analysis. Median adherence was 81.8% for the individual treatment period, 88.15% at 3 months’

follow-up, 86.7% at 6 months, 88.5% at 1 year, 83.1% at 2 years, 81.0% at 3 years, 64.95% at 4 years and 74.8%

at 5 years. Overall, growth outcomes were clinically meaningful for all datasets (height velocity SDS >+1). Conclusion.

Administration of r-hGH via easypod™ resulted in high adherence and positive growth outcomes in the Argentinian

population of the ECOS. Easypod™ and easypod™ connect are valuable tools for monitoring adherence behaviours in a

real-world population of patients receiving rhGH.

Keywords: adherence; easypod™; growth hormone deﬁciency; small for gestational age; Turner syndrome

Introducción

2016), de pacientes pediátricos de 24 países, trata-

La hormona de crecimiento recombinante hu- dos con rhGH (somatropina; Saizen®, Merck KGaA,

®

mana (rhGH) se usa comúnmente para tratar la baja Darmstadt, Alemania) a través de easypod , un dis-

talla inducida por la deﬁciencia de la hormona del cre- positivo electromecánico de inyección conectado a la

1

®

cimiento (GHD). También ha demostrado ser eﬁcaz plataforma easypod connect, que permite a los médi-

en el tratamiento de algunos trastornos del crecimiento cos el control de la adherencia y ayuda a los paci-

no debidos a la GHD, incluidos el síndrome de Turner entes a maximizar los beneﬁcios del tratamiento con

4

(

ST), los nacidos pequeños para la edad gestacional rhGH. En general, el ECOS mostró que la mayoría

PEG), la baja talla idiopática y los trastornos debidos de los pacientes mantuvieron una mediana de la tasa

a mutaciones en el gen SHOX (homeobox de baja tal- de adherencia ≥80% durante 3 años de tratamiento

1

la). Es bien sabido que la falta de adherencia es uno de y durante cada período de tratamiento considerado

4

, 5

los factores más comunes que subyacen al crecimiento individualmente.

subóptimo durante la terapia con GH. El uso de tec-

2

En este artículo informamos los resultados de la

nologías digitales ofrece el potencial para abordar este adherencia a la rhGH administrada a través de easy-

®

problema, no solo porque ayuda a que los pacientes y pod en la cohorte argentina de pacientes del ECOS

sus cuidadores se informen e involucren, sino porque (identiﬁcador en ClinicalTrials.gov: NCT01582334).

adicionalmente proveen mayor información al equipo

de atención médica y, así, apoyan a los pacientes en el Pacientes y métodos

3

desarrollo de su tratamiento.

Diseño del estudio y pacientes

El estudio observacional easypod^®connect

ECOS) evaluó la adherencia, en tiempo real, du- ECOS se han publicado anteriormente. En re-

Los detalles completos de la metodología del

4

(

rante 5 años (entre noviembre de 2010 y febrero de sumen, fue un estudio de fase IV longitudinal, ob-

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

121

rev. Méd. roSArio 87: 120-130, 2021

servacional, abierto, realizado en múltiples centros de

Los criterios de valoración secundarios se evalua-

todo el mundo (identiﬁcador en ClinicalTrials.gov: ron después de 1 año de tratamiento. Se deﬁnieron como

NCT01582334) durante un período mínimo de trata- tales al impacto de la adherencia sobre los resultados del

miento de 6 meses (3 meses en la cohorte argentina) y crecimiento (cambios en los puntajes de desvío estándar

seguimiento de hasta 5 años. Se inscribieron pacientes [SDS] de la talla y de la velocidad de crecimiento) y las

de 2 a 18 años, o mayores de 18 años sin fusión de las concentraciones del IGF-1, como así la identiﬁcación

placas de crecimiento, que recibieron rhGH a través del perﬁl de adherencia de los participantes durante el

®

del dispositivo easypod . Se obtuvo el consentimiento período de seguimiento.

informado por escrito de los pacientes (o de sus pa-

Los datos demográﬁcos, auxológicos y clínicos se

dres/tutores) antes del enrolamiento en el estudio. tomaron retrospectivamente de la historia clínica de los

Los criterios de inclusión para el conjunto de análi- pacientes.

sis completo (CAC). incluyeron la fecha de inicio del

tratamiento, documentada en el formulario de datos Análisis estadístico

clínicos; sin interrupciones de más de una semana en

Se analizaron los datos de pacientes tratados con

®

la información sobre inyecciones después del inicio del rhGH administrada a través de easypod durante el

tratamiento, y la talla registrada al inicio del estudio y lapso ≥3 meses ≤5 años y con al menos 10 inyecciones

al año de iniciado el tratamiento con una ventana de (número mínimo de aplicaciones establecido para ex-

±

3 meses (91 días). Los criterios de exclusión com- cluir las inyecciones de prueba/entrenamiento) regis-

®

prendieron a sujetos que recibían rhGH en quienes las tradas en easypod connect. Todos los análisis fueron

placas de crecimiento se habían fusionado (es decir, descriptivos. El análisis estadístico se realizó en el

tratados con rhGH por sus efectos metabólicos); con- conjunto análisis de datos de adherencia (CDA) de

traindicaciones de Saizen , deﬁnidas en el resumen de easypod que incluyó a pacientes del CAC con datos

las características del producto y el uso de un fármaco de adherencia durante ≥3 meses después de enrolarse

®

6

en investigación o la participación en otro estudio en el estudio. El análisis también se centró en el CDA

clínico intervencionista. El estudio se realizó de acu- de una subpoblación de pacientes vírgenes de trata-

erdo con los principios de la Declaración de Helsinki y miento con rhGH al inicio del estudio. Para determi-

tanto el protocolo como las guías de Buenas Prácticas nar la asociación entre la adherencia y los resultados,

Clínicas (ICH-GCP E6) y los requisitos legales y regu- se realizó un análisis estadístico que consideró las cor-

latorios nacionales aplicables.

relaciones producto-momento de Spearman; la sig-

niﬁcancia estadística se deﬁnió si p ≤0,05. Los valores

Criterios de valoración y recopilación de datos del de SDS de talla y SDS de velocidad de crecimiento se

estudio calcularon utilizando el parámetro de la mediana del

El criterio de valoración principal fue la tasa de ad- crecimiento de referencia y el desvío estándar (SD).

7

herencia de los participantes de la cohorte argentina que La tabla de crecimiento de referencia de la OMS

®

recibieron rhGH a través de easypod en combinación y la tabla de crecimiento de referencia de Tanner y

®

8

con la plataforma easypod connect durante un período Whitehouse se utilizaron para la derivación del SDS

de 5 años. La adherencia se calculó como los miligramos de la talla y del SDS de la velocidad de crecimiento,

de rhGH inyectados, comparados con los miligramos de respectivamente.

rhGH indicados (dosis y frecuencia según la conﬁgura-

®

ción del easypod deﬁnida por un endocrinólogo acorde Resultados

a la prescripción). La buena adherencia (proporción de Pacientes

días con inyecciones recibidas/proporción de días con

ECOS reclutó a 2.420 pacientes, 1.203 de los

4

inyecciones planiﬁcadas) se ﬁjó en ≥80%. Los datos de cuales tenían datos evaluables. En la cohorte argen-

adherencia se obtuvieron prospectivamente a través de tina, un total de 68 pacientes (mediana de edad 11

®

la plataforma easypod connect para todos los sujetos, años; 71% varones; 98,5% blancos) 33 de ellos vír-

y la adherencia de la cohorte argentina se evaluó a 7 genes de tratamiento con rhGH al inicio del estudio,

intervalos de tiempo hasta los 5 años (meses 3 y 6; años se incluyeron en el conjunto de análisis total (CAT)

1

, 2, 3, 4 y 5).

(Tabla I).

1

22

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

Tabla I. Datos auxológicos para el conjunto de análisis total (CAT).

GHD

n = 46)

PEG

(n = 12)

ST

(n = 9)

Otro

(n = 1)

Total

N = 68

(

Estadio de Tanner (varón), n (%)

n (faltantes)

15 (22)

9 (60,0)

6 (40,0)

2 (8)

1 (50,0)

0 (0)

-

0 (1)

-

17 (31)

10 (58,8)

7 (41,2)

Tanner 1

Tanner > 1

Estadio de Tanner (mujer), n (%)

n (faltantes)

3 (6)

2 (66,7)

1 (33,3)

2 (0)

1 (50,0)

2 (7)

2 (100)

0

0 (0)

-

7 (13)

5 (71,4)

2 (28,6)

Tanner 1

Tanner > 1

Edad ósea, años*

n (faltantes)

1 (0)

0 (0)

-

0 (0)

-

2 (0)

4,13 (3,50; 4,75)

4,75 (4,75; 4,75) 3,50 (3,50; 3,50)

Talla parental media ajustada,

cm

4

5 (1)

69,80 (154,0;

84,6)

11 (1)

171,50 (158,0;

180,5)

9 (0)

162,00 (150,0;

166,0)

63 (3)

169,50 (150,0;

184,6)

0 (1)

-

1

(

min; max)

1

n (faltantes)

*Valoración de Greulich & Pyle, Los valores presentados son las medianas (Q1; Q3) a menos que se especiﬁque de otro modo.

GHD, deﬁciencia de hormona de crecimiento; rhGH, hormona de crecimiento recombinante humana; PEG, nacido pequeño para la edad

gestacional; ST, síndrome deTurner.

De los 68 pacientes incluidos en el CAT, las indi- Adherencia

®

caciones para el tratamiento con rhGH fueron: GHD

En el CDA con easypod , la mediana de dura-

(

=

n= 46; mediana de edad 12 años; 80,4% varones), PEG ción total del tratamiento fue de 946,0 días (GHD,

n= 12; mediana de edad 9 años; 83,3% varones), ST (n 893,5 días; SGA, 1030,0 días y ST, 1350,0 días). La

9; mediana de edad de 9 años) y otros (n= 1 de 9 años, mediana de cumplimiento total fue 81,80% para el

varón). La talla se registró al inicio del tratamiento con período de tratamiento individual (n= 63), 88,15%

rhGH en pacientes con GHD, PEG y ST; las medianas a los 3 meses (n= 62), 86,70% a los 6 meses (n= 59),

de talla fueron 122 cm, 60 cm, 115,55 cm y 113,10 88,50% al año (n= 49), 83,10% a los 2 años (n= 32),

cm, respectivamente. La velocidad de crecimiento (cm/ 81,00% a los 3 años (n= 17), 64,95% a los 4 años (n=

año) también se registró al inicio del tratamiento con 10) y 74,80% a los 5 años (n= 7) (Figura 1).

rhGH en pacientes con GHD, PEG y ST; la velocidad

En el subgrupo virgen de tratamiento con

mediana de crecimiento fue de 3,8 cm; 4,0 cm y 3,74 rhGH (n= 33), la mediana de la duración total del

cm, respectivamente. El CDA de adherencia con eas- tratamiento fue de 1.142,0 días. La mediana de la

®

ypod incluyó a 63 pacientes. Las indicaciones para el adherencia total fue 82,9% para el período de trata-

tratamiento con rhGH en el CDA fueron GHD (n= miento individual (n= 33), 89,7% a los 3 meses (n=

4

4), SGA (n= 11) y ST (n= 8). El CDA incluyó a 22 33), 91,0% a los 6 meses (n= 32), 91,3% a 1 año (n=

pacientes.

27), 85,75 % a los 2 años (n= 18), 67,1% a los 3 años

®

En el CDA con easypod , la dosis mediana de (n= 12), 60,45% a los 4 años (n= 6) y 66,8% a los 5

rhGH (según el diagnóstico) al inicio del tratamiento años (n= 4) (Figura 2).

®

para pacientes con GHD, PEG y ST, fue de 0,0309 mg/

En el CDA con easypod , 69,8% de los paci-

kg.día, 0,0370 mg/kg.día y 0,0471 mg/kg.día, respec- entes y 78,8% de los sujetos vírgenes de terapia con

tivamente. En los pacientes vírgenes de rhGH, la dosis rhGH no tuvieron ajustes de dosis durante el período

mediana total al inicio del tratamiento fue de 0,0272 de tratamiento individual (dosiﬁcación basada en el

mg/kg.día.

peso).

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

123

rev. Méd. roSArio 87: 120-130, 2021

Figura 1. Tasa de adherencia al tratamiento a lo largo el tiempo (%, conjunto de análisis de datos de adherencia del

®

easypod ).

Figura 2. Tasas de adherencia al tratamiento a lo largo del tiempo (subgrupo virgen de tratamiento con rhGH).

El perﬁl de adherencia a lo largo del tiempo se cidad de crecimiento fue de 2,02 (valor de corte SDS

muestra en la Figura 3 y demuestra la variación en la ≥1) y la mediana del cambio en el SDS de talla fue de

proporción de pacientes, desde tasas de adherencia 0,43 (valor de corte ≥0,5 SDS) después de 1 año de

más altas a medias-bajas durante el seguimiento.

tratamiento.

Los resultados de crecimiento fueron superiores

en pacientes con GHD y PEG, y más bajos en el indi-

Resultados de crecimiento

Para todas las indicaciones dentro del CDA con viduo con ST para quien se tenían datos disponibles.

®

easypod , la mediana del cambio de talla desde el in- Después de 1 año, la mediana del cambio en el SDS

greso fue de 7,3 cm, la mediana de la velocidad de de talla, fue de 0,43, 0,46 y -0,09, para los tres grupos

crecimiento fue de 7,47 cm/año, el SDS de la velo- mencionados, respectivamente (Tabla II).

1

24

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

®

Figura 3. Perﬁl de adherencia a lo largo del tiempo (conjunto de análisis de datos del easypod ).

Tabla II. Cambios en los resultados de crecimiento: valores iniciales y después de 1 año de tratamiento (CDA con

®

easypod ).

GHD

n = 44)

PEG

(n = 11)

ST*

(n = 8)

Total

(N = 63)

(

Cambio de talla, cm

n (faltantes)

19 (25)

7,40 (5,90; 8,40)

3 (8)

6,50 (5,00; 7,60)

1 (7)

5,70

23 (40)

7,30 (5,70; 8,10)

Cambio del SDS de talla

n (faltantes)

19 (25)

0,43 (0,23; 0,67)

3 (8)

0,46 (0,21; 0,61)

1 (7)

-0,09

23 (40)

0,43 (0,21; 0,64)

Velocidad de crecimiento, cm/año

n (faltantes)

19 (25)

7,48 (6,59; 8,47)

3 (8)

7,07 (5,67; 8,54)

1 (7)

5,41

23 (40)

7,47 (6,44; 8,47)

SDS de la velocidad de crecimiento

n (faltantes)

18 (26)

2,16 (0,61;4,30)

3 (8)

1,67 (0,33; 5,50)

1 (7)

-0,61

22 (41)

2,02 (0,33; 4,30)

Puntaje estándar del IGF-1 al año, n (%)

n (faltantes)

Anormal bajo

Normal

14 (30)

0

13 (92,9)

1 (7,1)

2 (9)

1 (7)

17 (46)

0

16 (94,1)

1 (5,9)

0

2 (100)

0

1 (100)

0

Anormal alto

*Se presentan los valores medios ya que había datos disponibles de solo un paciente. Los valores presentados son las medianas (Q1; Q3) a menos

que se especiﬁque de otro modo.

CDA, conjunto de análisis de datos de adherencia; GHD, deﬁciencia de hormona de crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento insulinosímil

tipo 1; rhGH, hormona de crecimiento recombinante humana; SDS, puntaje de desvío estándar; PEG, nacido pequeño para la edad gestacio-

nal; ST, síndrome de Turner.

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

125

rev. Méd. roSArio 87: 120-130, 2021

En el subgrupo virgen de tratamiento con rhGH de la velocidad de crecimiento fue de 1,6. Los pacientes

(

n= 33), la mediana del cambio total en la estatura desde con GHD congénita orgánica experimentaron el mayor

el inicio fue de 6,5 cm, la mediana de la velocidad de cambio en la escala del SDS (0,57), seguidos de los pa-

crecimiento fue de 7,07 cm/año y la mediana del SDS cientes con GHD idiopática aislada (0,36) (Tabla III).

Tabla III. Cambios en los resultados de crecimiento: valores iniciales y después de 1 año de tratamiento en el sub-

grupo virgen de rhGH.

GHD idiopática

aislada

GHD orgánica GHD orgánica

(congénita) (tumor)

(n= 4) (n = 1)

Sin GHD*

Total

(N = 33)

(

n = 18)

(n = 10)

Cambio de talla, cm

n (faltantes)

4 (6)

2 (2)

0 (1)

-

3 (15) 7,59 (3,00)

5,50 (5,00; 6,50) 6,50 (5,60; 7,50)

7,25 (6,30; 10,75) 8,60 (6,10; 11,10)

Cambio del SDS de

talla

4

(6)

2 (2)

0 (1)

-

3 (15)

9 (24)

0

7

2

,36 (0,27; 0,78)

0,57 (0,19; 0,95)

0,21 (-0,12; 0,46) 0,36 (0,19; 0,46)

n (faltantes)

Velocidad de

crecimiento, cm/año

n (faltantes)

4

(6)

2 (2)

7,88 (6,24; 9,52)

0 (1)

-

3 (15)

9 (24)

,38 (7,17; 8,25)

5,67 (5,22; 7,07) 7,07 (6,24; 7,46)

SDS de la velocidad

de crecimiento

n (faltantes)

4

(6)

2 (2)

1,42 (1,07; 1,77)

0 (1)

-

3 (15)

9 (24)

,18 (0,86; 3,48)

0,33 (-0,82; 1,67) 1,60 (0,33; 1,77)

Puntaje estándar del

IGF-1 al año, n (%)

n (faltantes)

3 (7)

1 (3)

0 (1)

5 (13)

0

4 (80,0)

1 (20,0)

9 (24)

0

8 (88,9)

1 (11,1)

Anormal bajo

Normal

0

3 (100)

0

1 (100)

0

-

Anormal alto

*Sin GHD incluye 5 pacientes con origen de GHD desconocido. Los valores presentados son las medianas (Q1; Q3) a menos que se especi-

ﬁque de otro modo,

GHD, deﬁciencia de hormona de crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento insulinosímil tipo 1; rhGH, hormona de crecimiento recombi-

nante humana; SDS, puntaje de desvío estándar.

En el CAC (n= 22), la mediana del cambio total una correlación positiva, estadísticamente signiﬁcativa,

en la talla desde el inicio fue de 7,35 cm, la mediana de entre la tasa de adherencia y la respuesta de crecimiento

la velocidad de crecimiento fue de 7,48 cm/año y la me- (cambio del SDS de talla) en pacientes con GHD (n=

diana del SDS de la velocidad de crecimiento fue 2,15.

44; p= 0,048) (Tabla complementaria I).

Correlación de la adherencia con los resultados del Niveles de factor de crecimiento insulinosímil tipo1

crecimiento

(IGF-1)

La correlación producto-momento de Spearman

Cuando se dispuso de estos datos, los niveles de

para la tasa de adherencia y el cambio del SDS de ta- IGF-1 estuvieron dentro del rango normal para la ma-

lla fue 0,458 para todas las indicaciones (Tabla com- yoría de los pacientes, pasado 1 año, para todas las indi-

plementaria I) y -0,286 para pacientes vírgenes de tra- caciones (94,1%; Tabla II), y para el subgrupo virgen de

tamiento con rhGH (Tabla complementaria II). Hubo tratamiento con rhGH (88,9%; Tabla III).

1

26

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

Tabla complementaria I. Correlación de adherencia con resultados de crecimiento luego de 1 año de tratamiento

®

(

CDA con easypod ).

GHD

n = 44)

PEG

(n = 11)

ST

(n = 8)

Total

(n = 63)

Resultado de crecimiento

(

Cambio de talla, n (faltantes)

14 (30)

0,373

1 (10)

-

1 (7)

-

16 (47)

0,434

Correlación producto-momento de Spearman

Valor p

0,1889

-

0,0931

Cambio del SDS de talla, n (faltantes)

Correlación producto-momento de Spearman

Valor p

14 (30)

0,536

1 (10)

1 (7)

16 (47)

0,458

-

0,0480

14 (30)

0,404

-

0,0747

16 (47)

0,412

Velocidad de crecimiento, n (faltantes)

Correlación producto-momento de Spearman

1 (10)

1 (7)

-

Valor p

0,1520

-

0,1130

16 (47)

0,100

SDS de la velocidad de crecimiento, n

1

4 (30)

1 (10)

1 (7)

(

faltantes)

Correlación producto-momento de Spearman

0,029

-

Valor p

0,9224

0,7115

CDA, conjunto de análisis de datos de adherencia; GHD, deﬁciencia de hormona de crecimiento; PEG, nacido pequeño para la edad gesta-

cional; SDS, puntaje de desvío estándar; ST, síndrome de Turner.

Tabla complementaria II. Correlación de adherencia con resultados de crecimiento luego de 1 año de tratamien-

to (subgrupo virgen de rhGH).

GHD

idiopática

aislada

GHD

orgánica

(congénita)

(n = 4)

GHD

orgánica

(tumor)

(n = 1)

Sin GHD*

(n = 18)

Total

(N = 33)

Resultado de crecimiento

n = 10)

Cambio de talla, n (faltantes)

4 (6)

1 (3)

-

0 (1)

-

2 (16)

1,000

7 (26)

0,107

Correlación producto-momento de

Spearman

-

0,600

Valor p

0,4000

4 (6)

-

0,8192

7 (26)

Cambio del SDS de talla, n (faltantes)

1 (3)

0 (1)

2 (16)

Correlación producto-momento de

Spearman

-0,600

-

-1,000

-0,286

Valor p

0,4000

4 (6)

-

0,5345

7 (26)

Velocidad de crecimiento, n (faltantes)

1 (3)

0 (1)

2 (16)

Correlación producto-momento de

Spearman

-

0,800

0,2000

(6)

-

-1,000

-

-0,071

0,8790

7 (26)

Valor p

SDS de la velocidad de crecimiento, n

4

1 (3)

0 (1)

2 (16)

(

faltantes)

Correlación producto-momento de

Spearman

-

0,800

-

-1,000

-

-0,429

0,3374

Valor p

0,2000

rhGH, hormona de crecimiento recombinante humana; GHD, deﬁciencia de hormona de crecimiento; SDS, puntaje de desvío estándar.

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

127

rev. Méd. roSArio 87: 120-130, 2021

Discusión

necesitan investigaciones adicionales para comprender

En este informe de los datos de la cohorte argen- mejor el impacto en la adherencia y establecer un mo-

tina del ECOS, resumimos los resultados de adherencia delo adecuado para lograr el compromiso de una pobla-

1

4

®

en tiempo real, en pacientes pediátricos que recibieron ción variada. Para complementar el uso de easypod ,

®

rhGH administrada a través de easypod , y brindamos recientemente se lanzó en Hong Kong una aplicación

información sobre la relación entre adherencia terapéu- para celulares de apoyo al tratamiento con este dispo-

tica y respuesta en términos de crecimiento.

sitivo. Es una herramienta educativa con un avatar que

La mediana de edad de los pacientes fue de 11 proporciona orientación a los pacientes y sus cuidadores

años, lo que indica que la mayoría de los enrolados se para la administración precisa de la rhGH, junto con

1

5

encontraban en el período peripuberal. Aun así, los da- elementos lúdicos. Se requieren más estudios para eva-

tos de adherencia se obtuvieron de la mayoría de los par- luar el valor clínico de tales intervenciones adicionales

®

ticipantes hasta por 3 años y, para un pequeño número junto con el dispositivo easypod .

de pacientes, hasta por 5 años, a pesar de que la presión

La adherencia total al tratamiento fue más alta

de sus pares posiblemente constituyera una barrera para para el caso de ST. Pese a ello, los resultados de creci-

9

mantener una buena adherencia en este grupo de edad.

miento fueron más bajos en el único paciente de este

Los factores que contribuyeron a la pérdida de pacientes grupo para el que se contaba con datos, en comparación

durante estudio, podrían incluir un cambio del trata- con los pacientes con GHD y PEG y el subgrupo de

miento con rhGH, la continuación de la rhGH Saizen^®pacientes vírgenes de tratamiento con rhGH. Sin em-

mediante una jeringa prellenada, la interrupción de la bargo, los resultados de crecimiento en el paciente con

®

transmisión de datos del dispositivo easypod o la in- ST no pueden considerarse representativos de una po-

terrupción total del tratamiento por parte del paciente

blación de ST, ya que se basaron en los datos de este

En el CDA con easypod , la mediana de la tasa único paciente.

®

de adherencia para el período de tratamiento indivi-

Por el contrario, en el CDA del ECOS global eas-

®

dual se mantuvo en 81,8%, y fue similar en el subgrupo ypod , las medianas de las tasas de adherencia fueron

virgen de tratamiento con rhGH (82,9%). Los valores comparables entre los grupos con la indicación, al año

de este parámetro disminuyeron durante el tratamien- de iniciado el tratamiento; GHD (n= 886; 93,4%),

to prolongado, si bien no por debajo del 64,95%. De PEG (n= 206; 95,0%) y ST (n= 82; 93,2%). Sin em-

manera similar, en el CDA del ECOS global easypod^®bargo, y de manera similar a la población con ST en la

(

n= 1.190), el apego al tratamiento también disminuyó cohorte argentina, la población con ST experimentó el

4

con el tiempo, si bien no fue inferior al 70,2%. Las ra- menor crecimiento entre los grupos. Los estudios su-

zones más frecuentes de incumplimiento de este CDA gieren que las mejoras en el crecimiento de los pacientes

fueron las inyecciones olvidadas (70,3%) y las vacacio- con ST se relacionan con la dosis de GH, la duración

4

nes/ﬁnes de semana largos (36,2%). La disminución del tratamiento sin estrógenos y la edad de comienzo

1

6

de la adherencia en el tiempo sugiere la necesidad de de la administración de la GH y los estrógenos. Se ha

más intervenciones de apoyo al paciente durante todo el demostrado que el inicio temprano del tratamiento con

tratamiento. Las estrategias para mejorar la adherencia GH tras la identiﬁcación de la condición mejora el SDS

podrían incluir programas personalizados de apoyo al de talla ﬁnal y el incremento del SDS de talla en pacien-

paciente, con seguimiento reiterado, para lograr resul- tes con ST.

tados clínicos óptimos. Aunque el dispositivo easypod

1

7

10

®

Dado que la mayoría de los pacientes tenían ni-

proporciona recordatorios de inyección, se ha demostra- veles de IGF-1 dentro del espectro normal, la mayoría

do que otros recordatorios electrónicos, como las alertas no requirió ajuste de dosis durante el período de trata-

11

de los teléfonos celulares, aumentan la adherencia. La miento. Los resultados generales de crecimiento fueron

ludiﬁcación, para lograr el compromiso del paciente, se clínicamente signiﬁcativos para todos los conjuntos de

muestra promisoria como intervención computarizada datos (SDS de velocidad de crecimiento >+1 [el cambio

que ayuda a mejorar la adherencia terapéutica a la GH, del SDS de talla fue <0,5]). Sin embargo, la mediana

1

2,

y como modo de educación asociada a la recompensa

del cambio del SDS de talla fue de 0,43 (punto de corte

Si bien existen ciertas evidencias de resultados po- SDS ≥0,5). Sorprendentemente, los resultados de cre-

sitivos en los pacientes después de la gamiﬁcación, se cimiento totales fueron por lo común más bajos en los

13

1

28

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

pacientes vírgenes de rhGH, aunque esto pudo deberse Merck KGaA; El intercambio de datos debe realizarse

a la dosis inicial más baja o la edad a la que se inició de acuerdo con la Federación Europea de Industrias y

el tratamiento; la duración del tratamiento es un factor Asociaciones Farmacéuticas (EFPIA) y los Principios de

4

central en la respuesta del crecimiento. Además, la res- Investigación y Fabricantes Farmacéuticos de América

puesta deﬁciente del crecimiento durante el primer año (PhRMA) para el intercambio responsable de datos de

de tratamiento a menudo se deﬁne por varios criterios: ensayos clínicos.

Δ velocidad de crecimiento <2 cm/año, SDS de la velo-

Cualquier solicitud de datos por parte de investi-

18

cidad de crecimiento <0 y/o SDS de Δ talla <0,3. Aun- gadores médicos y cientíﬁcos caliﬁcados con ﬁnes legíti-

que el tamaño de la muestra fue pequeño en el presente mos de investigación estará sujeta a la Política de inter-

estudio (n= 44), hubo una correlación positiva entre la cambio de datos de Merck KGaA. Todas las solicitudes

tasa de adherencia y la respuesta de crecimiento (cambio deben enviarse por escrito al portal de intercambio de

del SDS) en los pacientes con GHD.

datos de Merck KGaA https://www.merckgroup.com/

En su conjunto, los datos de la cohorte argentina en/research/our-approach-to-research-and-develop-

fueron consistentes con los datos globales del ECOS, ment/healthcare/ Clinical-Trial/ Committe-Responsi-

ya que la adherencia disminuyó con el tiempo. Aun así, ble-Data-sharing.html. Cuando Merck KGaA tiene un

4

hubo un alto nivel de adherencia a la terapia con rhGH.

acuerdo de co-investigación, co-desarrollo o co-mar-

Las limitaciones del estudio, sin embargo, incluyen el keting o co-promoción, o cuando el producto ha sido

hecho de que el análisis estadístico fue limitado debido licenciado, la responsabilidad de la divulgación puede

al tamaño de la muestra y los datos disponibles (incluida depender del acuerdo entre las partes. En estas circuns-

la deserción de pacientes, en especial durante los años tancias, Merck KGaA se esforzará por obtener un acuer-

3

-5, hecho esperable en vista del diseño del estudio). do para compartir datos en respuesta a las solicitudes.

Además, las medidas de resultado informadas por el pa-

ciente (PROM) y las medidas de experiencia informada Financiamiento: El estudio observacional Easypod®

por el paciente (PREM) no se investigaron. La informa- connect (ECOS) fue ﬁnanciado por Merck KGaA,

ción centrada en el paciente, recopilada tanto de PROM Darmstadt, Alemania.

como de PREM puede ser útil para mejorar la gestión Conﬂictos de interés: CC y AA son empleados de

clínica y orientar la atención futura.¹⁹

Merck S.A. Buenos Aires, Argentina. EK es empleada

de Merck KGaA, Darmstadt, Alemania y posee acciones

de la empresa. AB, JC, TP, LG y MM declaran no tener

Conclusiones

Los datos del mundo real brindan una oportuni- ningún conﬂicto de interés. El ﬁnanciador participó en

dad única para comprender la adherencia de los pacien- el diseño del estudio, la recopilación, el análisis o la in-

tes al tratamiento con rhGH en ese entorno. De acuer- terpretación de los datos y ﬁnanció el apoyo adicional

do con los datos globales del ECOS, el tratamiento con de redacción médica, como se describe en los Agrade-

®

rhGH administrado a través del easypod resultó en altas cimientos.

tasas de adherencia en esta población del mundo real Agradecimientos: Los autores desean agradecer a los

de Argentina. En general, los resultados de crecimien- pacientes, sus familias y todos los profesionales de la

to a 1 año fueron clínicamente signiﬁcativos. El mo- salud que participaron en el ECOS. La asistencia de

nitoreo continuo de la adherencia al tratamiento con redacción médica fue proporcionada por Sinéad Mut-

®

rhGH a través de la plataforma easypod connect es, por ton, inScience Communications, Springer Healthcare

lo tanto, una herramienta valiosa para comprender los Ltd, Reino Unido, y fue ﬁnanciada por Merck KGaA,

perﬁles de adherencia, como parte de un seguimiento Darmstadt, Alemania, de acuerdo con las pautas de

individualizado del tratamiento para lograr un mejor Buenas Prácticas de Publicación (GPP3) (http://www.

cumplimiento y mejores resultados en los parámetros ismpp.org/ gpp3).

de crecimiento.

Declaración de disponibilidad de datos

El análisis se realizó a partir de datos del ECOS,

que es un ensayo clínico de fase IV patrocinado por

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO

129

®

pAcienteS ArgentinoS trAtAdoS con horMonA de creciMiento MediAnte el diSpoSitivo eASypod

Referencias

1

.

Ranke MB, Wit JM. Growth hormone - past, present and 10. van Dommelen P, Koledova E, Wit JM. Eﬀect of adherence

future. Nat Rev Endocrinol 14:285-300, 2018.

Cutﬁeld WS, Derraik JG, Gunn AJ, y col. Non-

compliance with growth hormone treatment in children is

to growth hormone treatment on 0-2 year catch-up growth

in children with growth hormone deﬁciency. PLoS One

13:e0206009, 2018.

2

.

common and impairs linear growth. PLoS One 6:e16223, 11. Usherwood T. Encouraging adherence to long-term

011.

medication. Aust Prescr 40:147-50, 2017.

Bozzola M, Colle M, Halldin-Stenlid M, y col. Treatment 12. Radovick S, Hershkovitz E, Kalisvaart A, y col.

2

3

4

.

adherence with the easypod™ growth hormone electronic

auto-injector and patient acceptance: survey results from

Gamiﬁcation concepts to promote and maintain therapy

adherence in children with growth hormone deﬁciency. J

Multidisciplinary Scient J 1:71-80, 2018.

8

24 children and their parents. BMC Endocrin Disord

1

1:4, 2011.

13. Abdul Rahim MI, omas RH. Gamiﬁcation of

medication adherence in epilepsy. Seizure 52:11-4, 2017.

Koledova E, Stoyanov G, Ovbude L, Davies PSW.

Adherence and long-term growth outcomes: results from the 14. Johnson D, Deterding S, Kuhn KA, y col. Gamiﬁcation

easypod™ connect observational study (ECOS) in paediatric

patients with growth disorders. Endocr Connect 7:914-23,

for health and wellbeing: A systematic review of the

literature. Internet Interv 6:89-106, 2016.

2

018.

15. Merck KGaA. easypod™ AR. Accessed on: 19 July, 2020.

Available from: https://apps.apple.com/hk/app/easypod-

ar/id1480810409?app=itunes&ign-mpt=uo%3D4;

https://play.google.com/store/apps/details?id=de.merck.

easypodarapp.googleplay&hl=zh_HK.

5.

6.

7.

Lion F-X. Electronic recording of growth hormone dosing

history: e easypod™ auto-injector. Curr Drug er

5

:271-76, 2010.

®

Summary of Saizen Product Characteristics. Accessed on:

1

9 July, 2020. Available from: http://medicines.org.uk/ 16. Hardin DS. Treatment of short stature and growth hormone

emc/medicine/24330.

World Health Organization (WHO), Multicentre

deﬁciency in children with somatotropin (rDNA origin).

Biologics Targets er 2:655-61, 2008.

Growth Reference Study Group. WHO Child Growth 17. Ahn JM, Suh JH, Kwon AR, y col. Final adult height

Standards: Length/height-for-age, weight-for-age, weight-

for-length, weight-for-height and body-mass-index-for-age:

after growth hormone treatment in patients with Turner

Syndrome. Horm Res Paediatr 91:373-79, 2019.

methods and development. World Health Organization; 18. Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, y col.

Geneva, Switzerland, 2006.

Tanner JM, Whitehouse RH, Takaishi M. Standards

from birth to maturity for height, weight, height velocity,

Diagnosis, genetics, and therapy of short stature in children:

A Growth Hormone Research Society International

Perspective. Horm Res Paediatr 92:1-14, 2019.

8

9

.

and weight velocity: British children, II. Arch Dis Child 19. Kingsley C, Patel S. Patient-reported outcome measures

4

1:613-35, 1966.

and patient-reported experience measures. BJA Education

Fisher BG, Acerini CL. Understanding the growth hormone

therapy adherence paradigm: a systematic review. Horm Res

Paediatr 79:189-96, 2013.

17:137-44, 2017.

1

30

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO