Rev. Méd. RosaRio 88: 80-86, 2022  
DISFUNCIÓN TIROIDEA ASOCIADA A INMUNOTERAPIA  
(
Seminario de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario  
[SEMNRo], 23 de marzo de 2022, Círculo Médico de Rosario)  
(
1)  
(2)  
(2)  
(2)  
MaRía elisa sáez , estefanía Pustilnik , diego schwaRzstein , luciana Paladini , gisela  
(
2)  
(2)  
(2)  
(2)  
BeltRaMino , diego colaBianchi , lauRa Mancinelli , Rodolfo feldMan , luis agustín  
(
2)  
RaMíRez stieBen .  
1
2
. Jefa del servicio de Endocrinología del Hospital Italiano de Rosario.  
. Comisión Directiva de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario (SEMNRo).  
Caso clínico  
Paciente de 62 años con antecedentes de tabaquis-  
Revisión de la literatura  
El desarrollo de la biología molecular y la inmu-  
mo (40 paquetes/año) y diagnóstico de cáncer de len- nología del cáncer ha traído cambios drásticos en las  
1
gua metastásico. Se inicia quimioterapia neoadyuvante terapias oncológicas de los últimos años. Además de  
con pembrolizumab durante dos meses (200 mg cada la quimioterapia citotóxica convencional ahora están  
2
1 días) y, posteriormente, se procede a la resección de disponibles nuevos enfoques terapéuticos basados en el  
hemilengua derecha y linfadenectomía cervical bilateral. perfil molecular del tumor, como los inhibidores de la  
A los tres meses de iniciado el tratamiento el pa- tirosina quinasa (ITQ) que bloquean ciertas señales au-  
ciente refiere aisladas palpitaciones y un fino temblor toinducidas por las células tumorales, o los inhibidores  
distal. Se constata un valor de TSH 0,01 µUI/ml y de de puntos de control inmunitarios (IPCI) que actúan  
T4 libre de 7,8 ng/dl. La ecografía de tiroides eviden- sobre el levantamiento de las barreras de inmunotole-  
cia parénquima glandular heterogéneo. Se inicia trata- rancia al cáncer.  
miento con metimazol 5 mg/día. Por manifestar aste-  
El principio de la inmunoterapia contra el cán-  
nia progresiva se solicita interconsulta con servicio de cer es amplificar la reacción inmunitaria antitumoral  
Endocrinología. En la evaluación inicial se evidencia adaptativa citotóxica mediada por células T. Una de las  
aceptable estado general, con un peso corporal de 65 estrategias que se utilizan en la actualidad es bloquear  
kg, presión arterial 130/80 mmHg, FC 70 latidos/min, puntos de control inmunitarios inhibidores: PD1  
afebril, bocio difuso grado 2 sin adenomegalias latero- (muerte celular programada 1), PDL1 (ligando 1 de  
cervicales palpables. Se solicita un nuevo laboratorio muerte celular programada) o CTLA4 (antígeno 4 de  
donde se constata una TSH de 54 µUI/ml y una T4 linfocitos T citotóxicos). La inhibición de estos puntos  
libre de 0,11 ng/dl con anticuerpos antitiroperoxidasa de control inmunitarios impide frenar la proliferación  
(
ATPO) y anti-receptor de TSH (TRAb) negativos. Se y activación de las células T contra las células tumo-  
2, 3  
suspende metimazol e inicia levotiroxina 100 µg/día, la rales.  
Actualmente se comercializan tres familias  
cual durante el seguimiento se incrementa a 112 µg/día de IPCI: anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab),  
por hallarse una TSH de 5,4 µUI/ml.  
anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) y anti-PDL1  
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0
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disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia  
(
avelumab, atezolizumab, durvalumab). Ipilimumab sión de la enfermedad durante o después de la quimio-  
fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Admi- terapia con platino o como tratamiento neoadyuvante  
7
nistration (FDA) para el melanoma avanzado. Ipilimu- o adyuvante.  
mab es un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 hu-  
Los anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L1 antagoni-  
mano que bloquea CTLA-4, un IPCI de la activación zan la actividad antitumoral al bloquear los reguladores  
de células T. El pembrolizumab y el nivolumab son negativos de la función de las células T que existen tanto  
mAb IgG4 y regulan la activación de las células T me- en las células inmunitarias como en las tumorales. Sin  
diante el bloqueo de PD-1. Ambos fueron aprobados embargo, este efecto sobre el sistema inmunitario pue-  
por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma de desencadenar eventos adversos relacionados como,  
avanzado. Posteriormente, pembrolizumab fue apro- por ejemplo, trastornos gastrointestinales (enterocolitis,  
8
, 9  
bado para cáncer de pulmón de células no pequeñas enfermedad celíaca, gastritis), dermatológicos (erup-  
10  
NSCLC), linfoma de Hodgkin refractario, linfoma ción maculopapular, vitíligo, psoriasis), hepáticos  
11  
(
primario de células B grandes del mediastino y car- (hepatitis) y endocrinos. Aunque con menor frecuen-  
cinoma urotelial metastásico o localmente avanzado. cia, puede ocurrir toxicidad en sistema nervioso central,  
Finalmente, la FDA aprobó tanto el pembrolizumab pulmones, riñones, páncreas, médula ósea y ojos.  
como el nivolumab para su uso en pacientes seleccio-  
La incidencia de efectos adversos endocrinológicos  
nados con cánceres con alto índice de inestabilidad de (EAE) notificados con el uso de IPCI oscila entre el 5  
1
2, 13  
Los más comunes son la hipofisitis aguda  
microsatélites (MSI) y deficiencia en la reparación de y el 20%.  
errores de emparejamiento, que han progresado con la que produce hipopituitarismo y conduce a insuficiencia  
quimioterapia estándar (nivolumab en cáncer colorrec- adrenal (IA) central, hipotiroidismo central e hipogo-  
tal metastásico con alto índice de MSI y pembrolizu- nadismo hipogonadotrópico y enfermedad tiroidea (hi-  
mab para el tratamiento de tumores sólidos alto-MSI potiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis) o anomalías  
irresecables o metastásicos en adultos y pediátricos).4  
,5,6  
en las pruebas de función tiroidea. Las endocrinopatías  
Nivolumab también fue aprobado para NSCLC, car- notificadas con menos frecuencia incluyen diabetes me-  
cinoma de células renales de riesgo bajo a interme- llitus (DM) tipo 1 (DM1), IA primaria, hipercalcemia  
dio, linfoma de Hodgkin, cáncer urotelial localmente e hipoparatiroidismo. La hipofisitis aparece con mayor  
avanzado, carcinoma hepatocelular (que progresó des- frecuencia en mujeres y en hombres mayores de 60  
pués de sorafenib), carcinoma de células escamosas de años. La toxicidad esquelética parece ser poco común,  
cabeza y cuello localmente avanzado o metastásico y representando menos del 1% de los informes genera-  
NSCLC metastásico (que tienen progresión de la en- les. El reconocimiento temprano y el manejo adecuado  
fermedad durante o después del tratamiento quimio- de estas toxicidades son fundamentales para reducir la  
terapia con base en platino). En 2015 se autorizó la aparición de complicaciones potencialmente mortales.  
primera combinación de inmunoterapia de ipilimu- La interpretación de los resultados de la evaluación hor-  
mab más nivolumab para melanoma avanzado. Más monal puede complicarse por la enfermedad aguda y  
recientemente, la FDA aprobó tres nuevos IPCI: ate- la administración de medicamentos que afectan el eje  
zolizumab, durvalumab y avelumab, todos ellos mAbs pituitario-tiroideo-suprarrenal. Además, con excepción  
dirigidos contra el ligando 1 de muerte programada de las pruebas de función tiroidea, las pruebas de labo-  
(
PD-L1). Atezolizumab está aprobado para pacientes ratorio para la disfunción endocrina rara vez se realizan  
con carcinoma urotelial localmente avanzado o me- de forma rutinaria. En esta oportunidad, vamos a revisar  
tastásico que no son elegibles para quimioterapia con la disfunción tiroidea asociada a IPCI.  
cisplatino y también para pacientes con NSCLC que  
La disfunción tiroidea es un efecto secundario fre-  
tienen progresión de la enfermedad durante o después cuente de los ICPI. La incidencia de hipotiroidismo va-  
de la quimioterapia que contiene platino. Avelumab ría del 6 al 13% y la tirotoxicosis varía del 3 al 16%. Sin  
está aprobado para uso en pacientes con carcinoma embargo, cuando se incluyen el hipotiroidismo o el hi-  
de células de Merkel y carcinoma urotelial que tienen pertiroidismo subclínicos, la incidencia puede alcanzar  
1
4
progresión de la enfermedad durante o después de la el 28% y el 22%, respectivamente. El riesgo de hiper-  
quimioterapia. Durvalumab está aprobado para uso en tiroidismo e hipotiroidismo es mayor en pacientes tra-  
pacientes con carcinoma urotelial que tienen progre- tados con anti-PD1 frente a anti-PD-L1 y anti-CTLA-  
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15  
. Con la combinación de inmunoterapia el riesgo de no tiroideo depende, al igual que para los ITQ, de los  
4
toxicidad tiroidea es aproximadamente el doble que con antecedentes del paciente (predominio femenino y en  
monoterapia. La disfunción tiroidea ocurre con mayor ancianos), la existencia de trastorno tiroideo asociado,  
frecuencia entre el 2° y 4° ciclo, pero se han reportado el tiempo de exposición y la combinación con otro IP-  
1
7
casos hasta tres años después del inicio del tratamiento, CI. No está formalmente establecido que la presencia  
1
6
o incluso tan tempranamente como en el primer ciclo.  
de ATPO o Tg-Abs, o los niveles de TSH en el extremo  
En la Tabla I se expone la mediana de tiempo (en meses) superior del rango normal antes de la prescripción de  
desde el inicio de tratamiento con IPCI y el desarrollo inmunoterapia estén asociados con una mayor riesgo de  
de la toxicidad tiroidea. El riesgo de desarrollar trastor- disfunción tiroidea.  
Tabla I. Mediana de tiempo en meses entre inicio de la inmunoterapia y toxicidad tiroidea (modificado de Del  
Rivero y col.).  
Clase de IPCI  
Anti-CTLA4  
Ipilimumab  
Anti-PD1  
Anti-PDL1  
Atezolizumab  
Nombre de IPCI  
Nivolumab  
Pembrolizumab  
3
,2 (1,4-5,8) en CCR  
Hipertiroidismo  
Hipotiroidismo  
1,64 (1,18-3,64)  
2,13 (0,85-2,96)  
0,76-1.48 (0,03-14,2)  
2-3 (0,03-22)  
1,4 (0,03-22)  
4
4
,9 (0,69-31) en NSCLC  
5
,4 (0,69-11,3) en CCR  
3,5 (0,03-19)  
,8 (0,49-31) en NSCLC  
Abreviaturas: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitario; CCR, carcinoma de células renales; NSCLC, cáncer de pulmón de  
células no pequeñas  
Actualmente, se acepta que esta toxicidad se debe edema y astenia. El diagnóstico se establece mediante  
a una tiroiditis linfocítica silente, que en su presentación pruebas de laboratorio que muestran TSH alta y T4 li-  
clínica es similar a la tiroiditis posparto, en el momento bre baja. Si estas pruebas son positivas, se recomiendan  
18  
de la reactivación fisiológica del sistema inmune. Tras pruebas adicionales de ATPO. Los pacientes con hipo-  
la amplificación de la respuesta inmunitaria adaptativa, tiroidismo primario deben recibir reemplazo con levo-  
se produce una reacción inmunitaria citotóxica media- tiroxina según las pautas actuales, comenzando con una  
da por células ligada a células NK maduras, células T dosis de 0,8 a 1,6 µg/kg.día. Sin embargo, en pacientes  
colaboradoras CD4+ y células T CD8+ citotóxicas. A de edad avanzada y pacientes con enfermedades cardía-  
diferencia de las enfermedades autoinmunes típicas, por cas, se recomienda una dosis inicial más baja de 25 a  
ejemplo, los trastornos autoinmunes iatrogénicos rela- 50 µg por día con un aumento lento de la titulación  
cionados con ICPI se acompañan de una disminución para lograr la normalización de las pruebas de función  
de algunas células inmunosupresoras y un aumento de tiroidea. También se recomienda repetir las pruebas de  
la expresión de HLA-DR en la superficie de los mono- función tiroidea antes de cada dosis de inmunoterapia,  
19  
citos CD14+CD16+. Sin embargo, es posible que esta dentro de las 6 a 8 semanas posteriores al inicio del re-  
concepción fisiopatológica evolucione con el surgimien- emplazo de hormonas tiroideas o ante cambio de dosis.  
to de nuevas investigaciones.  
Antes de iniciar tratamiento con levotiroxina es perti-  
nente descartar insuficiencia adrenal concomitante.  
Hipotiroidismo primario  
Los síntomas que nos pueden hacer sospechar esta Hipertiroidismo  
condición consisten en aumento de peso, intolerancia  
Los síntomas más comunes de hipertiroidismo  
al frío, estreñimiento, depresión, pérdida de cabello, son pérdida de peso y taquicardia. Otros síntomas  
8
2
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disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia  
pueden ser la intolerancia al calor, temblores, ansie- Es importante resaltar que los fármacos antitiroideos  
dad, diarrea y síntomas de actividad hipermetabólica. como las tionamidas (en nuestro medio, el metimazol)  
El diagnóstico se lleva a cabo ante niveles elevados de y el yodo radiactivo (yodo-131) no tienen ningún pa-  
T4 libre o triyodotironina total (T3T) junto a niveles pel en la tirotoxicosis inducida por IPCI, ya que esta  
bajos de TSH. Esta complicación suele aparecer en- toxicidad no es causada por un exceso de síntesis de  
tre los 21 y 75 días de iniciado el IPCI.20 Mientras hormona tiroidea sino por la destrucción de la tiroi-  
que la enfermedad de Graves-Basedow es muy rara, la des. Asimismo, la tiroiditis es un proceso autolimitado  
tiroiditis es la causa más frecuente de tirotoxicosis y que conduce, de manera inexorable, al hipotiroidismo  
se observa con mayor frecuencia con los inhibidores transitorio o permanente en una mediana de 6 a 12  
de PD-1/PD-L1 que con los agentes anti-CTLA-4. La semanas. Por lo tanto, se sugiere la reevaluación de los  
mayoría de las anomalías tiroideas son de bajo grado; niveles de TSH y T4L cada 2-3 semanas. Ante una ele-  
sin embargo, se han notificado casos de tormenta ti- vación de TSH ≥10 mUI/ml y/o niveles bajos de T4L  
2
1
roidea. El diagnóstico diferencial más importante es se justifica el inicio de terapia con levotiroxina.  
el síndrome del eutiroideo enfermo, caracterizado por Se han publicado varias guías para el manejo  
TSH baja, pero no completamente suprimida, y nive- de los trastornos de la tiroides inducidos por IPCI  
25,26,27,28  
(II).  
les normales o bajos de T4 libre y T3T.  
Entre las pruebas complementarias, se puede  
proceder a la determinación de los TRAbs o los ATPO. Discusión del caso  
También podría plantearse un estudio de captación y  
El caso presentado describe un paciente que pre-  
centellograma tiroideo en casos donde la etiología no senta toxicidad tiroidea, puntualmente una tiroiditis  
esté clara. Sin embargo, debido a que la principal causa inducida por pembrolizumab, con una fase inicial de ti-  
es la tiroiditis, el impacto en el manejo clínico de estas rotoxicosis seguida de hipotiroidismo. La utilización de  
exploraciones resulta insignificante.22 En casos excep- metimazol durante la fase de tirotoxicosis fue incorrecta.  
cionales, donde se constaten hallazgos clínicos rela- Eventualmente, podría haberse instaurado tratamiento  
cionados con la enfermedad de Graves (por ejemplo, sintomático con betabloqueantes y/o glucocorticoides.  
oftalmopatía de Graves) estaría indicada la determina- Como refleja la literatura, la enfermedad de Graves es  
ción de TRAbs y/o relación de captación tiroidea.23  
muy rara; sin embargo, en caso de duda diagnóstica po-  
La tirotoxicosis causada por tiroiditis debe tra- drían haberse determinado ATPO y/o TRAbs. El trata-  
tarse de manera sintomática con betabloqueantes (por miento ulterior con levotiroxina, durante la fase de hi-  
ejemplo, 40-120 mg de propranolol por vía oral al día potiroidismo, se llevó a cabo con la dosis diaria habitual  
en dosis divididas, o 25-50 mg de atenolol por vía oral (1,5-1,7 µg/kg.día).  
una o dos veces al día) para lograr un control de la  
taquicardia, los temblores y otros signos y síntomas Conclusiones  
relacionados con la tirotoxicosis. En casos raros de ti-  
La disfunción tiroidea se encuentra entre los efec-  
rotoxicosis grave, puede plantearse un curso corto de tos adversos más comunes durante la inmunoterapia  
glucocorticoides (1 mg/kg.día de prednisona o equi- anti‐PD‐1. Durante la fase de tirotoxicosis, el uso sis-  
valente durante 1 a 2 semanas).24 Su utilidad radica- temático de tionamidas no se encuentra justificado ya  
ría tanto en su capacidad para suprimir la destrucción que el proceso de tiroiditis es autolimitado, y la mayoría  
tiroidea como por la inhibición de la conversión pe- de las veces evoluciona espontáneamente hacia el hipo-  
riférica de T4 a T3, la hormona tiroidea más activa. tiroidismo.  
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Tabla II. Guías para el manejo de los trastornos tiroideos asociados a inmunoterapia (modificado de Deligiorgi y col. ).  
ASCO25  
SITC26  
NCCN27  
ESMO28  
G1: continuar con  
IPCI  
G2: podría evaluarse  
suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas  
HS: continuar IPCI  
HS: LT4 si astenia  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
semanas.  
Titulación de LT-4  
hasta normalización de  
TSH.  
TSH ≥10 µUI/ml o  
TSH ≥4 µUI/ml +  
síntomas: LT-4  
G ≤2: LT-4  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
Evaluación de función semanas y titulación  
tiroidea cada 4-6 de dosis.  
semanas y titulación  
de dosis  
TSH ≥10 µUI/ml y/o  
síntomas: LT-4  
Tiroiditis inflamatoria:  
prednisona 1 mg/  
kg.día con descenso  
gradual.  
Hipotiroidismo  
pocas semanas y  
titulación de dosis.  
G ≥3: suspensión de  
IPCI y LT4  
Consulta  
endocrinológica  
Considerar suspensión  
de ICPI en caso de  
paciente sintomático  
G-4: LT-4 y  
suspensión de IPCI  
LT-4 EV en caso de  
mixedema.  
Consulta  
endocrinológica  
G1: continuar con  
IPCI  
G2: podría evaluarse  
suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas  
β-bloqueantes.  
No síntomas:  
β-bloqueantes.  
continuar IPCI.  
Evaluación de función  
tiroidea cada 2  
semanas.  
En raras situaciones:  
MMI o esteroides.  
G3-4: igual que G2.  
β-bloqueantes.  
Tirotoxicosis  
Pacientes internados:  
prednisona 1-2 mg/  
kg.día (o equivalente)  
con descenso en 1-2  
semanas.  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
semanas.  
Suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas.  
Suspensión de IPCI en  
caso de toxicidad G≥3  
Solución saturada de  
yoduro de potasio o  
tionamidas  
Abreviaturas: ASCO, American Society of Clinical Oncology; SITS, Society of Inmunotherapy of Cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network;  
ESMO, European Society for Medical Oncology; G, grado: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitarios; TSH, tirotrofina; LT-4, levotiroxina;  
MMI; metimazol.  
8
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disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia  
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