Rev. Méd. RosaRio 89: 62-68, 2023
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO62
DISFUNCIÓN TIROIDEA ASOCIADA A INMUNOTERAPIA
(Seminario de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario
[SEMNRo], 23 de marzo de 2022, Círculo Médico de Rosario)
MaRía elisa sáez
(1)
, estefanía Pustilnik
(2)
, diego schwaRzstein
(2)
, luciana Paladini
(2)
, gisela
BeltRaMino
(2)
, diego colaBianchi
(2)
, lauRa Mancinelli
(2)
, Rodolfo feldMan
(2)
, luis agustín
RaMíRez stieBen
(2)
.
1. Jefa del servicio de Endocrinología del Hospital Italiano de Rosario.
2. Comisión Directiva de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario (SEMNRo).
Caso clínico
Paciente de 62 años con antecedentes de tabaquis-
mo (40 paquetes/año) y diagnóstico de cáncer de len-
gua metastásico. Se inicia quimioterapia neoadyuvante
con pembrolizumab durante dos meses (200 mg cada
21 días) y, posteriormente, se procede a la resección de
hemilengua derecha y linfadenectomía cervical bilateral.
A los tres meses de iniciado el tratamiento el pa-
ciente reere aisladas palpitaciones y un no temblor
distal. Se constata un valor de TSH 0,01 µUI/ml y de
T4 libre de 7,8 ng/dl. La ecografía de tiroides eviden-
cia parénquima glandular heterogéneo. Se inicia trata-
miento con metimazol 5 mg/día. Por manifestar aste-
nia progresiva se solicita interconsulta con servicio de
Endocrinología. En la evaluación inicial se evidencia
aceptable estado general, con un peso corporal de 65
kg, presión arterial 130/80 mmHg, FC 70 latidos/min,
afebril, bocio difuso grado 2 sin adenomegalias latero-
cervicales palpables. Se solicita un nuevo laboratorio
donde se constata una TSH de 54 µUI/ml y una T4
libre de 0,11 ng/dl con anticuerpos antitiroperoxidasa
(ATPO) y anti-receptor de TSH (TRAb) negativos. Se
suspende metimazol e inicia levotiroxina 100 µg/día, la
cual durante el seguimiento se incrementa a 112 µg/día
por hallarse una TSH de 5,4 µUI/ml.
Revisión de la literatura
El desarrollo de la biología molecular y la inmu-
nología del cáncer ha traído cambios drásticos en las
terapias oncológicas de los últimos años. Además de
la quimioterapia citotóxica convencional ahora están
disponibles nuevos enfoques terapéuticos basados en el
perl molecular del tumor, como los inhibidores de la
tirosina quinasa (ITQ) que bloquean ciertas señales au-
toinducidas por las células tumorales, o los inhibidores
de puntos de control inmunitarios (IPCI) que actúan
sobre el levantamiento de las barreras de inmunotole-
rancia al cáncer.
El principio de la inmunoterapia contra el cán-
cer es amplicar la reacción inmunitaria antitumoral
adaptativa citotóxica mediada por células T. Una de
las estrategias que se utilizan en la actualidad es blo-
quear puntos de control inmunitarios inhibidores:
PD1 (muerte celular programada 1), PDL1 (ligando
1 de muerte celular programada) o CTLA4 (antígeno
4 de linfocitos T citotóxicos). La inhibición de estos
puntos de control inmunitarios impide frenar la proli-
feración y activación de las células T contra las células
tumorales.
,
Actualmente se comercializan tres familias
de IPCI: anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab),
anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) y anti-PDL1
disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 63
(avelumab, atezolizumab, durvalumab). Ipilimumab
fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Admi-
nistration (FDA) para el melanoma avanzado. Ipilimu-
mab es un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 huma-
no que bloquea CTLA-4, un IPCI de la activación de
células T. El pembrolizumab y el nivolumab son mAb
IgG4 y regulan la activación de las células T mediante
el bloqueo de PD-1. Ambos fueron aprobados por la
FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma avan-
zado. Posteriormente, pembrolizumab fue aprobado
para cáncer de pulmón de células no pequeñas (NS-
CLC), linfoma de Hodgkin refractario, linfoma pri-
mario de células B grandes del mediastino y carcinoma
urotelial metastásico o localmente avanzado. Final-
mente, la FDA aprobó tanto el pembrolizumab como
el nivolumab para su uso en pacientes seleccionados
con cánceres con alto índice de inestabilidad de micro-
satélites (MSI) y deciencia en la reparación de errores
de emparejamiento, que han progresado con la qui-
mioterapia estándar (nivolumab en cáncer colorrectal
metastásico con alto índice de MSI y pembrolizumab
para el tratamiento de tumores sólidos alto-MSI irrese-
cables o metastásicos en adultos y pediátricos).
,,
Nivo-
lumab también fue aprobado para NSCLC, carcinoma
de células renales de riesgo bajo a intermedio, linfoma
de Hodgkin, cáncer urotelial localmente avanzado,
carcinoma hepatocelular (que progresó después de so-
rafenib), carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello localmente avanzado o metastásico y NSCLC
metastásico (que tienen progresión de la enfermedad
durante o después del tratamiento quimioterapia con
base en platino). En 2015 se autorizó la primera com-
binación de inmunoterapia de ipilimumab más nivo-
lumab para melanoma avanzado. Más recientemente,
la FDA aprobó tres nuevos IPCI: atezolizumab, durva-
lumab y avelumab, todos ellos mAbs dirigidos contra
el ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Atezo-
lizumab está aprobado para pacientes con carcinoma
urotelial localmente avanzado o metastásico que no
son elegibles para quimioterapia con cisplatino y tam-
bién para pacientes con NSCLC que tienen progresión
de la enfermedad durante o después de la quimiotera-
pia que contiene platino. Avelumab está aprobado para
uso en pacientes con carcinoma de células de Merkel y
carcinoma urotelial que tienen progresión de la enfer-
medad durante o después de la quimioterapia. Durva-
lumab está aprobado para uso en pacientes con carci-
noma urotelial que tienen progresión de la enfermedad
durante o después de la quimioterapia con platino o
como tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
Los anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L1 antagoni-
zan la actividad antitumoral al bloquear los reguladores
negativos de la función de las células T que existen tanto
en las células inmunitarias como en las tumorales. Sin
embargo, este efecto sobre el sistema inmunitario puede
desencadenar eventos adversos relacionados como, por
ejemplo, trastornos gastrointestinales (enterocolitis, en-
fermedad celíaca, gastritis),
,
dermatológicos (erupción
maculopapular, vitíligo, psoriasis), hepáticos (hepatitis)
y endocrinos. Aunque con menor frecuencia, puede
ocurrir toxicidad en sistema nervioso central, pulmones,
riñones, páncreas, médula ósea y ojos.
La incidencia de efectos adversos endocrinológicos
(EAE) noticados con el uso de IPCI oscila entre el 5
y el 20%.
,
Los más comunes son la hipositis aguda
que produce hipopituitarismo y conduce a insuciencia
adrenal (IA) central, hipotiroidismo central e hipogo-
nadismo hipogonadotrópico y enfermedad tiroidea (hi-
potiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis) o anomalías
en las pruebas de función tiroidea. Las endocrinopatías
noticadas con menos frecuencia incluyen diabetes me-
llitus (DM) tipo 1 (DM1), IA primaria, hipercalcemia
e hipoparatiroidismo. La hipositis aparece con mayor
frecuencia en mujeres y en hombres mayores de 60
años. La toxicidad esquelética parece ser poco común,
representando menos del 1% de los informes genera-
les. El reconocimiento temprano y el manejo adecuado
de estas toxicidades son fundamentales para reducir la
aparición de complicaciones potencialmente mortales.
La interpretación de los resultados de la evaluación hor-
monal puede complicarse por la enfermedad aguda y
la administración de medicamentos que afectan el eje
pituitario-tiroideo-suprarrenal. Además, con excepción
de las pruebas de función tiroidea, las pruebas de labo-
ratorio para la disfunción endocrina rara vez se realizan
de forma rutinaria. En esta oportunidad, vamos a revisar
la disfunción tiroidea asociada a IPCI.
La disfunción tiroidea es un efecto secundario fre-
cuente de los ICPI. La incidencia de hipotiroidismo va-
ría del 6 al 13% y la tirotoxicosis varía del 3 al 16%. Sin
embargo, cuando se incluyen el hipotiroidismo o el hi-
pertiroidismo subclínicos, la incidencia puede alcanzar
el 28% y el 22%, respectivamente. El riesgo de hiperti-
roidismo e hipotiroidismo es mayor en pacientes trata-
dos con anti-PD1 frente a anti-PD-L1 y anti-CTLA-4.
Con la combinación de inmunoterapia el riesgo de to-
Rev. Méd. RosaRio 89: 62-68, 2023
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO64
xicidad tiroidea es aproximadamente el doble que con
monoterapia. La disfunción tiroidea ocurre con mayor
frecuencia entre el 2° y 4° ciclo, pero se han reportado
casos hasta tres años después del inicio del tratamiento,
o incluso tan tempranamente como en el primer ciclo.
En la Tabla I se expone la mediana de tiempo (en meses)
desde el inicio de tratamiento con IPCI y el desarrollo
de la toxicidad tiroidea. El riesgo de desarrollar trastor-
no tiroideo depende, al igual que para los ITQ, de los
antecedentes del paciente (predominio femenino y en
ancianos), la existencia de trastorno tiroideo asociado, el
tiempo de exposición y la combinación con otro IPCI.
No está formalmente establecido que la presencia de
ATPO o Tg-Abs, o los niveles de TSH en el extremo
superior del rango normal antes de la prescripción de
inmunoterapia estén asociados con una mayor riesgo de
disfunción tiroidea.
Actualmente, se acepta que esta toxicidad se debe
Clase de IPCI
Anti-CTLA4 Anti-PD1 Anti-PDL1
Nombre de IPCI
Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Atezolizumab
Hipertiroidismo 1,64 (1,18-3,64) 0,76-1.48 (0,03-14,2) 1,4 (0,03-22)
3,2 (1,4-5,8) en CCR
4,9 (0,69-31) en NSCLC
Hipotiroidismo 2,13 (0,85-2,96) 2-3 (0,03-22) 3,5 (0,03-19)
5,4 (0,69-11,3) en CCR
4,8 (0,49-31) en NSCLC
Tabla I. Mediana de tiempo en meses entre inicio de la inmunoterapia y toxicidad tiroidea (modicado de Del
Rivero y col.).
Abreviaturas: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitario; CCR, carcinoma de células renales; NSCLC, cáncer de pulmón de
células no pequeñas
a una tiroiditis linfocítica silente, que en su presentación
clínica es similar a la tiroiditis posparto, en el momento
de la reactivación siológica del sistema inmune. Tras
la amplicación de la respuesta inmunitaria adaptativa,
se produce una reacción inmunitaria citotóxica media-
da por células ligada a células NK maduras, células T
colaboradoras CD4+ y células T CD8+ citotóxicas. A
diferencia de las enfermedades autoinmunes típicas, por
ejemplo, los trastornos autoinmunes iatrogénicos rela-
cionados con ICPI se acompañan de una disminución
de algunas células inmunosupresoras y un aumento de
la expresión de HLA-DR en la supercie de los mono-
citos CD14+CD16+. Sin embargo, es posible que esta
concepción siopatológica evolucione con el surgimien-
to de nuevas investigaciones.
Hipotiroidismo primario
Los síntomas que nos pueden hacer sospechar esta
condición consisten en aumento de peso, intolerancia
al frío, estreñimiento, depresión, pérdida de cabello,
edema y astenia. El diagnóstico se establece mediante
pruebas de laboratorio que muestran TSH alta y T4 li-
bre baja. Si estas pruebas son positivas, se recomiendan
pruebas adicionales de ATPO. Los pacientes con hipo-
tiroidismo primario deben recibir reemplazo con levo-
tiroxina según las pautas actuales, comenzando con una
dosis de 0,8 a 1,6 µg/kg.día. Sin embargo, en pacientes
de edad avanzada y pacientes con enfermedades cardía-
cas, se recomienda una dosis inicial más baja de 25 a
50 µg por día con un aumento lento de la titulación
para lograr la normalización de las pruebas de función
tiroidea. También se recomienda repetir las pruebas de
función tiroidea antes de cada dosis de inmunoterapia,
dentro de las 6 a 8 semanas posteriores al inicio del re-
emplazo de hormonas tiroideas o ante cambio de dosis.
Antes de iniciar tratamiento con levotiroxina es perti-
nente descartar insuciencia adrenal concomitante.
Hipertiroidismo
Los síntomas más comunes de hipertiroidismo
son pérdida de peso y taquicardia. Otros síntomas
pueden ser la intolerancia al calor, temblores, ansie-
disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 65
dad, diarrea y síntomas de actividad hipermetabólica.
El diagnóstico se lleva a cabo ante niveles elevados de
T4 libre o triyodotironina total (T3T) junto a niveles
bajos de TSH. Esta complicación suele aparecer entre
los 21 y 75 días de iniciado el IPCI. Mientras que la
enfermedad de Graves-Basedow es muy rara, la tiroidi-
tis es la causa más frecuente de tirotoxicosis y se obser-
va con mayor frecuencia con los inhibidores de PD-1/
PD-L1 que con los agentes anti-CTLA-4. La mayoría
de las anomalías tiroideas son de bajo grado; sin em-
bargo, se han noticado casos de tormenta tiroidea. El
diagnóstico diferencial más importante es el síndrome
del eutiroideo enfermo, caracterizado por TSH baja,
pero no completamente suprimida, y niveles normales
o bajos de T4 libre y T3T.
Entre las pruebas complementarias, se puede
proceder a la determinación de los TRAbs o los ATPO.
También podría plantearse un estudio de captación y
centellograma tiroideo en casos donde la etiología no
esté clara. Sin embargo, debido a que la principal causa
es la tiroiditis, el impacto en el manejo clínico de estas
exploraciones resulta insignicante. En casos excepcio-
nales, donde se constaten hallazgos clínicos relaciona-
dos con la enfermedad de Graves (por ejemplo, oftal-
mopatía de Graves) estaría indicada la determinación
de TRAbs y/o relación de captación tiroidea.
La tirotoxicosis causada por tiroiditis debe tra-
tarse de manera sintomática con betabloqueantes (por
ejemplo, 40-120 mg de propranolol por vía oral al día
en dosis divididas, o 25-50 mg de atenolol por vía oral
una o dos veces al día) para lograr un control de la
taquicardia, los temblores y otros signos y síntomas
relacionados con la tirotoxicosis. En casos raros de ti-
rotoxicosis grave, puede plantearse un curso corto de
glucocorticoides (1 mg/kg.día de prednisona o equi-
valente durante 1 a 2 semanas). Su utilidad radicaría
tanto en su capacidad para suprimir la destrucción
tiroidea como por la inhibición de la conversión pe-
riférica de T4 a T3, la hormona tiroidea más activa.
Es importante resaltar que los fármacos antitiroideos
como las tionamidas (en nuestro medio, el metimazol)
y el yodo radiactivo (yodo-131) no tienen ningún pa-
pel en la tirotoxicosis inducida por IPCI, ya que esta
toxicidad no es causada por un exceso de síntesis de
hormona tiroidea sino por la destrucción de la tiroi-
des. Asimismo, la tiroiditis es un proceso autolimitado
que conduce, de manera inexorable, al hipotiroidismo
transitorio o permanente en una mediana de 6 a 12
semanas. Por lo tanto, se sugiere la reevaluación de los
niveles de TSH y T4L cada 2-3 semanas. Ante una ele-
vación de TSH ≥10 mUI/ml y/o niveles bajos de T4L
se justica el inicio de terapia con levotiroxina.
Se han publicado varias guías para el manejo de
los trastornos de la tiroides inducidos por IPCI (II).
,,,
Discusión del caso
El caso presentado describe un paciente que pre-
senta toxicidad tiroidea, puntualmente una tiroiditis
inducida por pembrolizumab, con una fase inicial de ti-
rotoxicosis seguida de hipotiroidismo. La utilización de
metimazol durante la fase de tirotoxicosis fue incorrecta.
Eventualmente, podría haberse instaurado tratamiento
sintomático con betabloqueantes y/o glucocorticoides.
Como reeja la literatura, la enfermedad de Graves es
muy rara; sin embargo, en caso de duda diagnóstica po-
drían haberse determinado ATPO y/o TRAbs. El trata-
miento ulterior con levotiroxina, durante la fase de hi-
potiroidismo, se llevó a cabo con la dosis diaria habitual
(1,5-1,7 µg/kg.día).
Conclusiones
La disfunción tiroidea se encuentra entre los efec-
tos adversos más comunes durante la inmunoterapia
anti‐PD‐1. Durante la fase de tirotoxicosis, el uso sis-
temático de tionamidas no se encuentra justicado ya
que el proceso de tiroiditis es autolimitado, y la mayoría
de las veces evoluciona espontáneamente hacia el hipo-
tiroidismo.
Rev. Méd. RosaRio 89: 62-68, 2023
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO66
ASCO
25
SITC
26
NCCN
27
ESMO
28
Hipotiroidismo
G1: continuar con
IPCI
G2: podría evaluarse
suspensión de IPCI
hasta resolución de
síntomas
TSH ≥10 µUI/ml o
TSH ≥4 µUI/ml +
síntomas: LT-4
Evaluación de función
tiroidea cada 4-6
semanas y titulación
de dosis
G-4: LT-4 y
suspensión de IPCI
LT-4 EV en caso de
mixedema.
Consulta
endocrinológica
G ≤2: LT-4
Evaluación de función
tiroidea cada 4-6
semanas y titulación
de dosis.
G ≥3: suspensión de
IPCI y LT4
HS: continuar IPCI
Evaluación de función
tiroidea cada 4-6
semanas.
TSH ≥10 µUI/ml y/o
síntomas: LT-4
pocas semanas y
titulación de dosis.
Consulta
endocrinológica
HS: LT4 si astenia
Titulación de LT-4
hasta normalización de
TSH.
Tiroiditis inamatoria:
prednisona 1 mg/
kg.día con descenso
gradual.
Considerar suspensión
de ICPI en caso de
paciente sintomático
Tirotoxicosis
G1: continuar con
IPCI
G2: podría evaluarse
suspensión de IPCI
hasta resolución de
síntomas
G3-4: igual que G2.
Pacientes internados:
prednisona 1-2 mg/
kg.día (o equivalente)
con descenso en 1-2
semanas.
Solución saturada de
yoduro de potasio o
tionamidas
β-bloqueantes.
Evaluación de función
tiroidea cada 2
semanas.
Suspensión de IPCI en
caso de toxicidad G≥3
No síntomas:
continuar IPCI.
β-bloqueantes.
Evaluación de función
tiroidea cada 4-6
semanas.
β-bloqueantes.
En raras situaciones:
MMI o esteroides.
Suspensión de IPCI
hasta resolución de
síntomas.
Abreviaturas: ASCO, American Society of Clinical Oncology; SITS, Society of Inmunotherapy of Cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network;
ESMO, European Society for Medical Oncology; G, grado: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitarios; TSH, tirotrona; LT-4, levotiroxina;
MMI; metimazol.
Tabla II. Guías para el manejo de los trastornos tiroideos asociados a inmunoterapia (modicado de Deligiorgi y col.).
disfunción tiRoidea asociada a inMunoteRaPia
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 67
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