Introducción

La Enfermedad Cardiovascular (ECV) forma par- te del conjunto de las enfermedades no transmisibles (ENT) que ha mostrado un marcado incremento en los últimos años, siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo.1, 2

La Asociación Americana del Corazón, en su re- porte del 2019 indican un incremento del 48% de ECVs como la enfermedad coronaria, la insuficiencia cardíaca, el accidente cerebrovascular (ACV) y la hipertensión arterial (HTA) en adultos mayores de 20 años en los Estados Unidos.3

En el año 2008, se reportó 17 millones de muertes debidas a ECVs, lo que constituye el 30% de las muertes registradas en el mundo.4 Se proyecta que para el año 2030 el número de muertes por año se incrementará a

23.6 millones.5, 6 El 42% de las muertes serán debidas a la enfermedad cardiaca isquémica y el 34% al ACV.4, 5

Los reportes para el 2012 en Latinoamérica y el Caribe establecieron a las ECVs como las principales causas de mortalidad, representando el 33.7% de las tasas de mortalidad total.7

El incremento en los reportes de las ECVs se atribuye principalmente a estilos de vida no saludables, al crecimiento económico de las naciones en desarrollo y a una mayor expectativa de vida en los países desarrollados.8, 9

Los factores de riesgo conductuales más comúnmente asociados al desarrollo de las ECVs tienen que ver con el consumo de una dieta poco saludable, el sedentarismo, tabaquismo y consumo abusivo de alcohol. Estos factores desencadenan directamente la HTA, elevación sanguínea de lípidos y glucosa, el sobrepeso y la obesidad.5 Aunque la identificación y el control de estos factores de riesgo ha mejorado la prevención primaria de las ECVs, y la mortalidad asociadas a las ECVs sigue aumentando.

Los avances en buscar la forma de prevenir y diagnosticar oportunamente las ECVs se han centrado en elestudio de nuevos biomarcadores asociados con el riesgo cardiovascular. En este artículo se revisará los principales compuestos que actualmente están en estudio y son considerados potenciales biomarcadores cardíacos para el diagnóstico y la estratificación del riesgo en pacientes con sospecha de ECV.

Son muchos los factores de riesgo de tipo general o sistémico que favorecen el desarrollo de las ECVs; sin embargo, la aterosclerosis se encuentra entre las causas principales para el desarrollo de las ECVs; la enferme- dad afecta preferentemente a determinadas regiones de la circulación y produce manifestaciones clínicas singulares las cuales dependen del lecho vascular afectado.10

Fisiopatología de la ECV

La Enfermedad cardiovascular aterosclerótica abarca a la enfermedad arterial coronaria (EAC), el ACV y la enfermedad arterial periférica (EAP).11 Estas enfermedades se desarrollan debido a un proceso inflamatorio crónico y progresivo en las arterias que ocasiona un daño endotelial y como consecuencia el engrosamiento de la capa íntima y media con pérdida de la elasticidad de los vasos sanguíneos.12

Etapas de la progresión de la atherosclerosis

La aterosclerosis tiene lugar con el desarrollo de depósitos grasos en la íntima de las arterias con la interacción de inflamación, estrés oxidativo y disfunción endotelial.

Etapa inflamatoria

La hipercolesterolemia es el desencadenante principal de la aterosclerosis. La enfermedad comienza con una etapa inflamatoria cuando los altos niveles del colesterol plasmático y de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) alteran la permeabilidad del endotelio, con el consecuente el paso de las partículas de LDL-C hacia la pared arterial. Las células endoteliales se estimulan y expresan las moléculas de adhesión vascular-1 (VCAM-1) y las selectinas que permiten la fijación de los monocitos circulantes al endotelio y a través de la diapédesis migran al espacio subendotelial, una vez dentro de la íntima, los fagocitos mononucleares maduran y se transforman en macrófagos.13-15

Las LDLs atrapadas en la pared arterial son modificadas por procesos de oxidación y glicosilación, y actúan como estimuladores crónicos de la respuesta inmune innata y adaptativa.16 La oxidación de la LDL tie- ne lugar por acción de las especies reactivas de oxígeno (ROS) liberadas por el endotelio.13

Los macrófagos en la íntima degradan las partículas lipoproteínicas nativas y modificadas (LDL oxidada, fosfatidilserina, entre otros) vía de la endocitosis mediada por receptores “barrenderos/carroñeros” y receptores de AGEs (por advanced glycation end products) (RAGE). La estimulación de los RAGEs induce la activación sostenida del factor nuclear-kb (NF-kb), un factor de transcripción proinflamatorio que regula la activación entre otros del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I), y citocinas proinflamatorias (IL-1-b y el el factor de necrosis tumoral-a [FNT-a]).19

La presencia de LDL oxidadas (oxLDL), ROS y macrófagos en el espacio subendotelial ejercen un estí- mulo continuo sobre este último que lleva a la expresión constante de moléculas de adhesión y a la secreción de citocinas, como la proteína quimioatrayente de mono- citos-1 (MCP-1), el factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (CSF-GM), las interleucinas proinflamatorias (IL-1-b, IL-6 e IL-18), el ligando solu- ble CD40 (CD40L) y el FNT-a. Manteniendo de esta forma el estado inflamatorio, condición necesaria para el desarrollo de la aterosclerosis.17, 18

Durante este proceso, las LDL nativas son degrada- das; sin embargo, las oxLDL no son degradadas con facilidad por los lisosomas y tienden a acumularse en el citoplasma junto con el colesterol provocando la transformación de los macrófagos en células espumosas lipidóforas.13-15

Existen otros receptores altamente expresados en las lesiones ateroscleróticas, como es el receptor LOX1, que se encuentra en el tejido vascular y realiza captación de oxLDL, aumentado el contenido de esta molécula en el espacio subendotelial.14

Etapa de formación de la placa de ateroma

Por la acción de la IL-1b, el FNT-a y el PDGF, las células espumosas producen ROS (anión superóxido, peróxido de hidrógeno, y radicales hidroxilos) aumenta- do el contenido de estas especies. Las ROS estimulan la expresión de genes por la vía de la señalización mediada por NF- kb y Jun N-Terminal Quinasa (JNK).15 Esta quinasa, al igual que NF- kb constituye el eslabón final de una ruta de transducción de señales que mantiene el proceso inflamatorio debido a la activación de genes que codifican para moléculas de adhesión (selectina E, ICAM-1, VCAM-1) y de citocinas proinflamatorias (TNFa y IL-6).16

Las citocinas proinflamatorias como la IL-1b y el FNT-a inhiben la actividad de la óxido nítrico sintetasa (ONS) producida por el endotelio en forma constitutiva, reduciendo la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON). Las ROS por su parte, actúan sobre el ON disminuyendo el efecto vasodilatador y de relajación que normalmente tiene lugar en el endotelio y las células del músculo liso. Por estas razones, el estrés oxidativo es considerado el disparador que induce la disfunción endothelial.14, 18, 21

Existen sitios donde el flujo sanguíneo se hace turbulento, principalmente en las bifurcaciones arteriales o curvaturas, puntos de flexión, nacimientos de ramas que son áreas críticas para la presencia de lesiones ateroscleróticas.10, 14, 15, 22

Los reportes de investigaciones señalan la relación directa entre el daño endotelial con el flujo de sangre turbulento u oscilatorio. En estos sitios se reducen las concentraciones de ON y hay mayor producción de moléculas de adherencia que atraen células inflamatorias.13, 22 En consecuencia, hay mayor síntesis de citocinas proinflamatorias, acumulación de oxLDL y de células espumosas lipidóforas que dan paso a la formación de estrías lipídicas sin daño en la íntima, lo que se conoce cómo engrosamiento patológico de la íntima.16, 17

Los factores de crecimiento que han sido liberados atraen plaquetas y estimulan la replicación de células musculares lisas y la formación de matriz extracellular alrededor de las células espumosas, quedando aisladas del lumen vascular por una capa de células del músculo liso y por colágeno.18-21 Algunas de estas células pueden abandonar la pared arterial y durante ese proceso ex- portan lípidos. Si la cantidad de lípidos que penetra en la pared arterial excede la eliminada por los fagocitos mononucleares o por otros mecanismos, surge la acumulación de los primeros y con ello la propensión a la formación de la placa madura o ateromas.22

Los ateromas maduros están compuestos por un núcleo lipídico con un volumen bien definido, que se encuentra separado del lumen del vaso por la “capa fibrosa”. Esta placa madura puede ser estable o inestable.15, 17

Los ateromas estables se caracterizan por presentar un núcleo fibroso pequeño, seguido de una capa fibrosa gruesa y firme con una menor inflamación de los bordes, lo que le proporciona una mayor resistencia.

Sin embargo, en los ateromas inestables (o placa vulnerable) el núcleo lipídico es de mayor volumen con una capa fibrosa delgada y con bordes inflamatorios donde hay gran concentración de macrófagos activados con propensión a inducir trombosis.18

Etapa de daño endotelial

La predisposición a la ruptura de la placa estaría mediada por la mayor acumulación de lípidos en el núcleo. Se ha determinado que las LDL levemente oxida- das inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y activan la expression del gen Mcp-1, lo que aumenta la llegada y union de monocitos al endotelio. Por otra parte, los intensos cambios que sufre la LDL hacen que el sistema immune genere autoanticuerpos anti-oxLDL atrayendo un mayor número de macrófagos y células espumosas14. Estos aspectos explicarían la alta concentración de macrógafos que se observan en las placas fisuradas.16, 17, 20

Los macrófagos activos producen metaloproteinasas de la matriz (MMP) que digieren el colágeno de la capa fibrosa causando que la placa se adelgace y debilite, con lo cual la lesión aterosclerótica se torna susceptible a la ruptura.21-24

Se ha reportado que las MMPs: MMP-3, MMP-9, MMP-14 degradan la matriz extracelular, mientras que las enzimas MMP-1 y MMP-2 realizan un control inflamatorio de la placa mediante la inhibición de citocinas biológicamente activas.25

En estos sitios ocurre también la muerte de un gran número de células espumosas por la incapacidad que tienen para degradar los lípidos generándose sitios necróticos que ayudan a debilitar la placa.15, 16

De acuerdo con la evidencia epidemiológica, la lesión ateromatosa es la manifestación subclínica que predispone en forma significativa a la HTA, al infarto agudo de miocardio (IAM) y a los ACVs;2, 3, 8, 10 por lo que el control en el desarrollo de la HTA y de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica se basa en logrardiagnosticar la enfermedad subclínica. En este sentido se viene estudiando una serie de moléculas como marca- dores biológicos cardiacos que actuarían como predictores de riesgo cardiovascular en forma temprana.

Biomarcadores de ECV

Los desarrollos tecnológicos han permitido avanzar en el estudio y la significación de varios compuestos que se presentarán a continuación con potencialidad cierta de llegar a constituir marcadores cardiacos.

Biomarcadores inflamatorios y de formación de la placa de ateroma

Proteína C reactiva (PCR)

La PCR es un reactante de fase aguda producida por los hepatocitos como respuesta a procesos de infección aguda e inflamación local y vascular.26 La PCR des- empeña un papel importante en la génesis de la lesión aterosclerótica, ya que reduce la expresión de ONS y se une a LDL-C para promover su absorción por los macrófagos. La PCR también regula la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, atrae quimiocinas, mediando la disfunción endotelial coronaria, (CE) que son pasos claves en la aterogénesis.27

Sin embargo, se ha establecido que los niveles de PCR liberados como respuesta a la inflamación vascular son generalmente bajos.26 Como alternativa se emplea la PCR de alta sensibilidad (PCR-hs) lo cual permite detectar pequeños cambios en las concentraciones de la PCR.27 La PCR-hs se emplea en la medida de riesgo de cardiopatía coronaria, un nivel de menos de 1 mg/L indica un riesgo menor, un nivel entre 1 y 3 mg/L indica un riesgo moderado, un nivel superior a 3 mg/L indica un riesgo superior y un nivel mayor de 5 mg/L tienen el riesgo más alto.27

Lachine y col28 evaluaron varios potenciales biomarcadores y señalan que la PCR-hs puede ser considerada un marcador de aterosclerosis subclínica en la población egipcia y, que la medida de sus concentraciones fue útil en la detección temprana de la enfermedad macrovascular en pacientes egipcios con Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2).

Interleucina-1b (IL-1b)

La familia de ligandos y receptores de interleucina-1 (IL-1) participan en la generación y regulación de la respuesta inflamatoria. Esta familia está constituída por las citocinas IL‐1a e IL-1b las cuales son proinfla matorias, mientras que IL-1Ra e IL-1 RII son inhibido- res naturales de la señalización de IL-1.29

La IL-1b participa en la progresión de la placa aterosclerótica al incrementar la síntesis de las moléculas de adhesión en las células del endotelio y la proliferación de las células de músculo liso vascular.30 Además media la diferenciación de las células de músculo liso a través de la acción del TNF-a, desencadenando una respuesta inflamatoria en la lesión.

Algunos estudios han demostrado que los macró- fagos absorben microcristales de colesterol y desencadenan una respuesta inflamatoria a través de la activación del receptor NOD-like,a con posterior liberación de la IL-1b, lo que conlleva a la amplificación de la respuesta inmune durante la progression de la aterosclerosis.31, 33

Duivenvoorden y col,34 hacen un repaso de estudios sobre esta temática donde refieren los resultados del ensayo CANTOS del año 2017, en el cual se demostró el control de la inflamación en la enfermedad cardiovas- cular mediante la inhibición de la IL-1b. Por otra parte, Mezzaroma y col,35 demostraron la participación de la IL-1b en la inflamación que promueve la remodelación cardíaca adversa después del IAM en ratones, lo cual fue corroborado posteriormente en estudios en humanos.36

Interleucina -6 (IL-6).

IL-6 es una citocina proinflamatoria con capacidad para estimular una variedad de células, entre las que se encuentran los linfocitos B, T, macrófagos, hepatocitos y las células NK.37 Su papel ha sido demostrado en procesos inflamatorios crónicos cómo la ateriosclerosis y en la ECV.38

En la isquemia del miocardio se demostró un incremento considerable en las concentraciones de la IL-6 mediante la vía de activación de la cascada JAK/ STAT.b En este caso, la proteína transductora de señales gp130 activa la expression de las proteínas IL-6, JAK1 y STAT1 produciendo la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la activación de macrófagos para prodiucrir citocinas proinflamatorias.37, 38

Deokar y col 39 en su estudio demostraron que el aumento de los niveles séricos de la IL-6 en pacientes con insuficiencia cardíaca se relaciona con el desarrollo de la enfermedad.

Su y col40 señalaron una asociación significativa entre los niveles altos de la IL-6 en suero con la mortalidad de pacientes con arteriopatía coronaria.

En pacientes clasificados con riesgo coronario intermedio según la escala de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) resulta útil la medida de los niveles séricos de la IL-6. Se ha observado que los altos niveles (por encima de 1 pg/ml) de la IL-6 en este grupo de pacientes resulta ser predictiva de arteriopatía coronaria de forma significativa.41

Kalsch y col42 realizaron un seguimiento a pacientes con factores de riesgo cardiovascular alrededor de 10 años y midieron los niveles plasmáticos de IL-6 y otros reactivos de fase aguda del amiloide sérico A (AAS) y la PCR. Así observaron que niveles plasmáticos elevados de IL-6, PCR y AAS se asociaron con enfermedad cardíaca aterosclerótica inestable. Después de ajustar estos marcadores inflamatorios, se constató que el AAS es un factor de riesgo de mortalidad cardiovascular tras un seguimiento a corto plazo (6 meses a 1 año) y la IL-6 se identificó como un factor de riesgo para el seguimiento a largo plazo (3, 5 y 9,9 años). Así, los niveles plasmáticos altos de la IL-6 se asocian con enfermedad coronaria y mortalidad.

Interleucina-10 (IL-10)

La IL-10 es producida por los linfocitos T regula- dores, los linfocitos T ayudadores, macrófagos y células dendríticas, principalmente.26 Contrarresta las citocinas proinflamatorias, la IL-1 y el FNT-a, sintetizadas por los linfocitos T y los macrófagos.43

La IL-10 se expresa en la placa aterosclerótica, por lo que se considera valiosa su función para establecer el desarrollo y continuidad de la enfermedad coronaria.44

En un modelo animal se demostró que los bajos valores de IL-10 condicionan el desarrollo de lesiones ateroscleróticas más extensas y morfológicamente más inestables, los que sugiere un potencial papel protector de la IL-10 en el desarrollo de la aterosclerosis.45

Los pacientes con elevadas cantidades de IL-10 y PCR tienen menor posibilidad de presentar enfermedad coronaria, en comparación con aquellos que sólo poseen concentraciones altas de la PCR, lo que ratifica el papel protector de la IL-10.46

Sin embargo, el estudio realizado por Subirana y col, en 105 pacientes con enfermedad coronaria y 638 individuos seleccionados al azar con edades de 35 a 74 años, no logró establecer asociación alguna entre los ni- veles de la IL-10 con la ECVA.47

De forma similar, Goldwater y col48 en un estudio multicéntrico con 930 individuos seguidos durante

10.2 años, en estado estacionario, no encontraron relación de las concentraciones de IL-10 con el riesgo de futuros eventos de ECV y tampoco se la vio asociada con la cantidad de calcificación coronaria como lo habían establecido investigaciones anteriores

a Los receptores tipo NOD (NLR) (también conocidos como receptores ricos en leucina que se unen a nucleótidos), son senso- res intracelulares de patrones moleculares asociados a patógenos -PAMP- como así también los relacionados al daño o DAMP como sería el estrés celular. Desempeñan un papel clave en la regulación de la respuesta inmune innata e inflamatoria. Se hallan presentes en linfocitos, macrófagos, células dendríticas y también en células no inmunes.

b La vía del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) de la quinasa janus (JAK) desempeña un papel funda- mental en la señalización de una amplia gama de citocinas y factores de crecimiento que conducen a diversas funciones celulares, incluida la proliferación, el crecimiento, la hematopoyesis y la respuesta inmune.

Interleucina-12 (IL-12)

La familia de interleucocina-12 consta de IL-12, IL-23, IL-27 e IL-35 y son importantes reguladores en los trastornos inflamatorios crónicos.49, 50 Su función es regular la respuesta inmunológica, específicamente en la diferenciación de células T-helper (ft) a ft1 y ft17.50 Por los efectos proinflamatorios de la IL-12 se la ha vinculado con el desarrollo y progresión de la aterosclerosis y patologías como el IAM y el ACV.50, 51

La IL-12 tiene un papel crítico durante las primeras fases de la aterosclerosis. En modelos animales, se demostró que la producción de IL-12 contribuye a la formación de la placa aterosclerótica.52

Yong y col53 demostraron que la IL-12 se relaciona con la rigidez arterial en individuos sanos sin ECV clínica, confirmando el papel de la IL-12 en la aterosclerosis temprana como lo sugieren los estudios en animales.

Mishra y col54 hallaron un incremento en los ni- veles séricos de la IL-12 en pacientes con DM2 recién diagnosticados con complicaciones cardiovasculares. Ta- les concentraciones se asociaron significativamente con un mayor riesgo enfermedad coronaria arteriosclerótica.55 Por su parte, Zykov y col56 de acuerdo con los resultados de su estudio, consideran que el nivel sérico de IL-12 podría ser un buen candidato como biomarcador pronóstico en pacientes con IAM.

Factor de Necrosis tumoral-a (FNT-a)

Los monocitos y los macrófagos son los encarga- dos de la producción de FNT-a.26

Algunas investigaciones establecen que el FNT-a podría ser empleado como marcador predictivo del evento cardiovascular en hombres, y el aumento de receptores solubles (sTNFR1 y sTNFR2) y estaría relacionado con el IAM en mujeres.49

Li y col57 describen en sus estudios que la sobre- expresión de FNT conlleva al aumento de los niveles de sTNFR1 y sTNFR2, lo cual conduce a la apoptosis de las células cardíacas. La remodelación cardíaca pro- duce una insuficiencia cardíaca congestiva crónica. Por lo que los investigadores sugieren que el FNT-a puede considerarse como biomarcador pronóstico, diagnóstico y terapéutico en pacientes con oclusión coronaria total crónica y en pacientes de edad avanzada con enferme- dad coronaria.

La lectina 1 (LOX-1) y Lipoproteína de baja densidad (LDL)

La LOX-1 es el receptor de la oxLDL y se expresa en las células endoteliales, monocitos/macrófagos, plaquetas y células musculares lisas.13 Se ha visto que durante el inicio del síndrome coronario agudo los niveles en sangre de la LOX-1 soluble aumentan antes que los de la troponina T cardíaca, siendo útil para un diagnóstico precoz de la enfermedad.13, 26

El estudio prospectivo llevado a cabo por Duran y col58 analiza los niveles de partículas de LDL de pequeño tamaño circulantes (small, dense LDL, sdLDL-C) asociados a riesgo cardiovascular incluyendo las diferentes manifestaciones de esta patología como son el IAM, ACV y enfermedad coronaria. Los hallazgos evidencia- ron una fuerte asociación entre los niveles de sdLDL con el IAM.

Sin embargo, la medición de la LDL ha mostrado tener limitaciones analíticas que estimuló la búsqueda de biomarcadores alternativos para determinar el riesgo de enfermedad cardiovascular.59 Chu y col60 midieron los niveles plasmáticos de la LDL electronegativa (L5) en adultos sanos, en pacientes con hiperlipidemia sin evidencia de enfermedad coronaria y en pacientes con enfermedad coronaria, y concluyen que los valores del L5 aumentaron significativamente en pacientes con enfermedad coronaria, por lo que se debe considerar su estimación en este tipo de patología.

Especies reactivas de oxígeno (ROS)

El estrés oxidativo parece ser uno de los grandes eventos involucrados en la patogénesis de enfermedad coronaria. Las ROS participan directamente en el proceso inflamatorio mediante la activación de las vías de señalización NF- kb y JNK.14-16 Pueden desencadenar la casca- da inflamatoria indirectamente mediante la oxidación de las LDL y su acción antagónica en la actividad del ON.

Se han reportado diferencias en la composición de las placas ateroscleróticas en pacientes con enfermedad coronaria prematura. En esta hay una gran cantidad de células espumosas y de lípidos, a diferencia de las placas vistas en pacientes mayores con alto contenido de tejido fibroso. Además, la enfermedad coronaria prematura tiene una rápida progresión en lugar de ser un proceso de evolución gradual. En este desarrollo prematuro se ha adjudicado un papel crucial al estrés oxidativo.61 Musthafa y col62 encontraron que los pacientes con enfermedad coronaria prematura tenían antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos significativamente más bajos con un aumento concomitante en los marcadores oxidativos. Varios de estos marcadores oxidativos podrían servir como biomarcadores potenciales para la detección de la aterosclerosis de inicio temprano.

Ciclofilina A (CyPA)

En los vasos sanguíneos se encuentran las célu- las vasculares del músculo liso (VSMC), que producen diferentes factores humorales capaces de alterar el funcionamiento vascular. Entre estos factores se encuentra la proteína CyPA producida en respuesta a la activa- ción por las ROS, entre otros factores.14, 15 Satoh y col, en su estudio demostraron que la presencia de CyPA extracelular aumenta la producción de ROS causando el daño en las funciones vasculares y promoviendo así la ECV.63

En el estudio realizado por Alfonso y col64 se de- mostró la relación de Cyps A, B, C y D con la enferme- dad coronaria. Los resultados reflejan que los niveles sé- ricos de CypA, CypB y CypC fueron significativamente mayores en los pacientes con enfermedad coronaria. Resaltando que los niveles obtenidos de CypA y CypB fueron menores comparados con los niveles más altos de CypC, sugerente de que sería un buen marcador de factor de riesgo de enfermedad coronaria.

Ebrahim y col,65 demostraron que los niveles de CypA y de MMP-9 fueron significativamente más altos en los pacientes con ECVA con y sin DM2 y concluye- ron que los niveles altos de CypA y MMP-9 se asociaron a un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad.

Ligando soluble CD40 (sCD40L)

El ligando CD40, CD40L (también conocido como CD154, TRAP o gp39), es una glucoproteína transmembrana de 261 aminoácidos de tipo II que pertenece a la familia TNF, se expresa predominantemente en linfocitos T CD4+ activados. Se une a su receptor, la CD40 que se expresa en linfocitos B, monocitos, células dendríticas y epitelio tímico. La interacción CD40- CD40L juega un papel importante en la activación y proliferación de las células B, los monocitos y en la maduración de las células dendríticas.15

En el proceso de aterosclerosis, la sCD40L se origina, principalmente, a partir de plaquetas y linfocitos T,15, 66 y promueve el aumento del flujo de salida de colesterol.13, 15

En la formación de la placa aterosclerótica, se destaca por aumentar eventualmente la deposición de lípidos y promover la formación de células espumosas mediante la unión al CD40.67

Actualmente se sugieren posibles fluctuaciones en el tiempo de sCD40L como limitación a largo plazo, además se ha establecido que la presión arterial tiene la posibilidad de afectar sus niveles, por lo que el monito- reo prolongado de sCD40L puede ser un factor impreciso de medición.68

Chen y col,69 estudiaron pacientes con enferme- dad coronaria en la India y encontraron que los valores de sCD40L son mucho más elevados en pacientes con síndrome coronario agudo, en comparación con el grupo control. Específicamente se logró establecer que sCD40L podría ser un biomarcador de actividad trombótica inflamatoria en el desarrollo de la patología.

Li y col,66 lograron establecer la relación de los niveles de sCD40L en pacientes con enfermedad coronaria, específicamente en un grupo de pacientes con síndrome coronario agudo y otro con angina estable en quienes los valores de sCD40L fueron elevados en los dos grupos en comparación al grupo control. Lo que sugiere que sCD40L se puede presentar como un mecanismo de desarrollo de la ECV.

Interferón-g (INF-g)

El INF-g se encuentra relacionado con el reclutamiento de monocitos y linfocitos T en las lesiones ateroscleróticas, mediante la expresión de moléculas de adhesión, tales como VCAM-1 y la expresión genética de la proteína MCP-1. También posee acción sobre la expresión del TNF-a y la IL-6.49

Wang y col70 demostraron que la distribución sérica de INF-g se halla asociada a mayor riesgo de padecer enfermedad arterial coronaria. Los investigadores afirman que el INF-g podría convertirse en un biomarcador para el diagnóstico y pronóstico de enfermedad coronaria. Reforzando este hallazgo, Liang y col71 encontraron altos niveles de INF-g en pacientes que padecen enfermedad coronaria. Además, observaron una asociación positiva entre INF-g y los niveles de triglicéridos en dichos pacientes.

Homocisteína

Algunos estudios sugieren que el aumento en los niveles de homocisteinemia se relaciona con disfunción endotelial, porque disminuye la capacidad de las células endoteliales para regular el tono vascular mediante la reducción en la producción de ON y la inducción de síntesis de peróxido de hidrógeno, y de radicales de anión superóxido.72

Su acción desencadena el aumento en la interacción leucocito-endotelio mediante la expresión de moléculas de adhesión y la activación de la cascada inflamatoria a través de la activación de citocinas inflamatorias tales como IL-6, IL-8 y FNT-a.73, 74

Los niveles plasmáticos altos de homocisteína se encuentran vinculados al engrosamiento de la íntima. Uno de los mecanismos que modulan dicha característica se debe al aumento en la síntesis de ciclina A, afectando la entrada de las células quiescentes de músculo liso al ciclo celular e incrementado la rigidez arterial.74

La homocisteína también podría tener actividad procoagulante inhibiendo la expresión de la trombomodulina y reduciendo la actividad de antitrombina III, que resultaría en una supresión de su efecto anti- coagulante.73 Además, interfiere con las propiedades de la enzima de superficie endotelial, que generalmente tiene acción fibrinolítica, esto debido a que estimula la expresión del gen factor inhibidor-1. También induce bajos niveles de factor tisular, lo que permite activar la cascada de coagulación y potenciar la agregación plaquetaria.75

Biomarcadores de desestabilización de la placa Metaloproteinasa de matriz 9 (MMP9) y Proteína de unión al lipopolisacárido (LBP)

La LBP es una proteína de fase aguda de clase 1, que se encuentra en la placa de las arterias coronarias en humanos. Varios patrones moleculares asociados a pató- genos (PAMP) se unen a LBP formando complejos que posteriormente se unen a receptores tipo toll (TLR). Dicha unión favorece la estimulación de interleucocinas, citocinas y factores de crecimiento que contribuyen a la acción pro aterogénica.76

Regente y col77 encontraron un incremento plasmático de LBP de forma inmediata a las fisuras de la placa aterosclerótica. La liberación de LBP de la placa puede conducir al aumento de MMP9 a través de la señalización de TLR4 y NFkB.

Otros estudios también han detectado un rápido incremento en la MMP9 después de la disrupción de la placa.78, 79 Como se sabe, las MMPs expresadas en las placas ateroscleróticas tiene gran impacto en la destrucción de la capa fibrosa predisponiendo a la formación de trombos.78

Interleucina-18 (IL-18)

Los macrófagos son los encargados de expresar IL- 18 y entre las principales funciones de esta citocina se encuentra la estimulación de las células NK y la expresión de INF-g por parte de las células T.14, 26 La IL-18 es capaz de promover la cascada proinflamatoria a través de la producción de FNT-a e IL-1b.80

En el síndrome coronario agudo se ve afectada la pared vascular de las arterias coronarias por la ruptura de la placa aterosclerótica. Los sucesos que llevan a la des- estabilización de la placa tienen que ver con los cambios de las fibras de colágeno y elásticas que la conforman.26-28 Pigarevskii y col,81 lograron identificar a la IL-18 en los elementos que componen las placas ateroscleróticas, in- dependientemente que fueran estables o inestables.17, 23, 24 La consecuencia directa es que la IL-18 con su función proinflamatoria suscita la síntesis de IFN-g, macrófagos, células NK e inhibe la proliferación de las células del músculo liso y la síntesis de fibras de colágeno y elastina.

Adiponectina

Se ha visto que la adiponectina tiene efectos importantes en el tono vascular, produce un incremento en la síntesis de ON provocando la relajación del endotelio vascular, además suprime la producción de ROS.17, 18, 24

Liberale y col,74 establecieron que la adiponectina surgió como un modulador negativo de la respuesta inmune innata y este efecto se debe en gran medida a una supresión de la vía de activación del NF- kb. Sería interesante llevar a cabo más estudios respecto de ella porque es un buen candidato como biomarcador de reducción de la enfermedad durante el tratamiento de la ECV o como un indicador en el control de los factores de riesgo cardiovascular.

Otras adipocitocinas

El desequilibrio en la liberación de adipocitocinas proinflamatorias como son la omentina, la leptina y la quemerina se relacionan con efectos perjudiciales en el funcionamiento vascular y daño endotelial por medio de comunicación paracrina, endocrina o autocrina.27

Harada y col,82 demostraron la relación en el aumento de omentina, una adipocitocina secreta- da por el tejido adiposo visceral, y el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias. El estudio se llevó a cabo mediante la recolección de muestras de tejido adiposo epicárdico, subcutáneo y plasma, en pacientes con enfermedad coronaria y sin ella. En los resultados es bien evidente que los niveles de omentina en tejido adiposo epicárdico de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, son elevados, a pesar de que estos pacientes no presentan obesidad, sin embargo, los valores de omentina en plasma son reducidos. Independientemente de que en plasma no se encuentren altos valores de omentina, la misma sí parece estar relacionada con la patogénesis de la enfermedad coronaria.

En el caso de la leptina, en ratones obesos se ha constatado que esta adipocitocina se asocia con la in- filtración de los macrófagos en el tejido adiposo y la consiguiente liberación de las citocinas proinflamatorias FNT-a y la IL-6.83 Nalini y col,84 lograron establecer la participación de esta adipocitocina en la enfermedad coronaria.

Su acción en las ECVs estaría dada a través de la participación en la activación del inflamasoma/caspasa1 con la consiguiente liberación de IL-18 en ciertas poblaciones de macrófagos. Del mismo modo, participaría en el deterioro de la distensibilidad arterial, además de promover la angiogénesis e intervenir en la migración de las células del músculo liso vascular lo que conduciría a la progresión de la aterosclerosis como se demostró en modelos animales.85En el metanálisis realizado por Chai y col86 se estableció que los niveles altos de leptina se relacionan con hipertensión arterial, aterosclerosis e infarto de miocardio. Dentro de los mecanismos más relevantes se encuentra su rol en la agregación plaquetaria, el reclutamiento de monocitos íntimos, la transformación de las células espumosas y secreción de citocinas por-aterogénicas. Sin embargo, aún existen inconsistencias en cuanto a su efecto biológico dependiendo por ejemplo del sexo, lo que hace difícil en- tender su clara participación en la enfermedad coronaria.87 En el caso de la quemerina, interviene en el reclutamiento de leucocitos a través de las interacciones de quimiocinas CCL2 / CCR5.74, 88

Eichelmann y col,89 mediante un estudio de co- horte prospectivo establecieron una asociación significativa entre las altas concentraciones de quemerina y el desarrollo de ECVs, independientemente de factores de riesgo establecidos. Se menciona la quemerina como una proteína quimioatrayente cuya acción se ejerce al reclutar células inmunes al lugar del daño tisular.

Fontes y col,90 a partir de una revisión sistemática concluyeron que un aumento del tejido adiposo influye en la desregulación de la quemerina con el consecuente desarrollo de ECVs. Se propone la medida de esta adi- pocina como un marcador de riesgo cardiovascular.

Más concretamente Lachine y col28 en su estudio formulan la medida de la quemerina como un marcador de detección temprana de la enfermedad cardiovascular en la población egipcia.

La lipoproteína asociada a la fosfolipasa A2 (Lp-PLA2)

Los macrófagos, linfocitos T, monocitos y masto- citos son las principales células que secretan Lp-PLA2.14 Esta proteína se halla en las lesiones ateroscleróticas, principalmente en las placas vulnerables.17 Cuando LDL se oxida, la Lp-PLA2 genera lisofosfatidilcolina y ácido graso oxidado a partir de la escisión de un componente de fosfatidilcolina oxidada de la lipoproteína.17 El ácido graso y la lisofosfatidilcolina actúan como factores proin- flamatorios y pro aterogénicos por lo que la Lp-PLA2 es considerada un biomarcador emergente que juega un papel clave en la inflamación vascular y, lo que es más importante, en la evolución de la aterosclerosis.17, 18

Tousoulis y col91 encontraron que el incremento de Lp-PLA2 estaría implicado con el aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, aún no se ha logrado relacionar la participación de Lp-PLA2 en la predicción del riesgo de ECV.

Proteína plasmática asociada al embarazo A (PAPP-A)

La PAPP-A es una metaloproteinasa que se ha detectado en células de la placa coronaria y en la matriz extracelular de placas inestables.25 La PAPP-A estaría asociada a la inestabilidad y ruptura de la placa y a la reducción de ON como lo demostraron Li y col.92 Se logró probar que PAPP-A aumenta la producción de MCP-1, TNF-a e IL-6 mediante la ruta de señalización IGF-I/PI3K/Akt en macrófagos de ratones. Aporte que respalda el hecho de que PAPP-A logra promover la inflamación y consecuentemente contribuir a la formación y ruptura de placa. Ello plantea la conveniencia de llevar a cabo posteriores estudios para establecer su asociación como biomarcador predictivo de la progresión de la enfermedad aterosclerótica.

Osteopontina (OPN)

La OPN incrementa el reclutamiento, migración y adhesión de los macrófagos y modula la expresión de citocinas proinflamatorias.23, 24 Aunque no está definida su asociación con la inestabilidad de la placa de ateroma. Se eleva significativamente en pacientes con enfermedad coronaria cuya placa aterosclerótica está en progreso. Es- pecíficamente se ha visto que la OPN contribuye a la calcificación de la placa93 y se plantea como un predictorde riesgo cardiovascular por lo que podría ser empleada para identificar aterosclerosis precoz.

Conclusión

Son muchos los esfuerzos que se vienen adelantando en encontrar marcadores podrían usarse para la detección y la evaluación del riesgo cardiovascular. Las moléculas involucradas en la disfunción endotelial hasta la ruptura de la placa de ateroma y la trombosis resultan ser claves para un marcador de detección temprana de la atherosclerosis y de la enfermedad cardiovascular. Se destacan a las citocinas: IL-1b, IL-6, IL-12, y el INF-g y las proteínas LBP, MMP9 y CypA como potenciales marcadores para seguir la progresión de la aterosclerosis y como predictores independientes de riesgo cardiovascular.

Es importante intensificar los estudios para entender el papel de las adipocitocinas, la Lp-PLA2, la PAPP- A y la OPN como potenciales marcadores para identificar la aterosclerosis precoz.

Es claro que para la ECV no existe un único biomarcador que pueda emplearse para el diagnóstico de la enfermedad, sino que el monitoreo de un conjunto de biomarcadores pueden ser posibles dianas para un diagnóstico precoz de la enfermedad e incluso como objetivo terapéutico para futuros tratamientos médicos

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