ESTRÉS E INMUNIDAD, ENTRE LO TRADICIONAL Y MAS NEOCLÁSICO, CON UNA INCURSION EN LOS EFECTOS A LARGO PLAZO
Oscar
Bottasso
IDICER (UNR-CONICET)
Rosario, Argentina
“Y
no toma ocasión su amarillez y sus ojeras de estar con el mal mensil, ordinario
en las mujeres, porque ha muchos meses, y aún años, que no le tiene ni asoma
por sus puertas, sino del dolor que siente su corazón por el que de contino
tiene en sus manos, que le renueva y trae a la memoria la desgracia de su mal
logrado amante.”
Don Quijote de la Mancha
Libro II, Capítulo XXIII
Resumen
Es sabido que el cerebro y el sistema inmunológico
operan coordinadamente. El primero supervisa el entorno social, e interpreta
las señales de allí surgidas, a fin de ponderar hasta qué punto el contexto es
seguro o amenazante. El segundo distingue entre lo propio y no propio para proteger
al hospedero ante la agresión. Más allá del tipo de amenaza, respondemos desde la
interfaz neuro-inmuno-endócrina como una estrategia dirigida a salvaguardar el
estado de bienestar. A grandes rasgos el estrés deviene en una serie de
respuestas complejas que involucran principalmente al eje
hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y al sistema nervioso autónomo (SNA). Ambos
promueven cambios a corto y largo plazo en el comportamiento, las funciones
cardiovasculares, endocrinas, metabólicas, y del aparato defensivo, que en
definitiva nos llevan a “luchar o huir” al confrontar con los distintos estresores.
Muchos
estudios indican que factores tales como el abuso, abandono, vicisitudes familiares,
guerras, o desastres naturales durante la infancia se relacionan con
alteraciones en la vida adulta reflejadas en un modo de respuesta desigual ante
el estrés posterior, presencia de malos hábitos, enfermedades psiquiátricas,
como así también disfunciones en los aparatos gastrointestinal y
cardiovascular; sumado a los trastornos a nivel del sistema inmune. El rol de
la epigenética y su conocido impacto sobre la regulación de la transcripción génica,
parece ser un mecanismo subyacente de relevancia en este sentido.
Palabras clave: estrés, inmunidad,
efectos a largo plazo, neurotransmisores
Stress and immunity, from the
traditional and classic, to long-term effects
Abstract
Key
words: stress, immunity, long term
effects, neurotransmitters
El estrés y la comunicación bidireccional
entre los sistemas neuroendocrino e inmunológico
En líneas generales los factores estresantes constituyen una serie
de agentes externos o internos capaces de afectar la homeostasis, tales como cambios
en el medio ambiente (temperaturas extremas), desbalances de procesos fisiológicos;
o cuestiones psicosociales. Dichos estados pueden ser transitorios, pero en
determinadas ocasiones suelen volverse reiterativos o permanecer durante
bastante tiempo.1
Desde lo estrictamente orgánico, la percepción de los cambios corporales está a cargo del sistema nervioso periférico, desagregado en el somático y el autónomo (SNA). Las neuronas sensoriales aferentes llevan información desde la periferia hasta el cerebro, mientras que las motoras eferentes lo hacen en sentido inverso. Las primeras, tanto autonómicas como somáticas, poseen axones bifurcados con cuerpos celulares organizados en grupos discretos denominados ganglios sensoriales. Casi toda la información, desde la región caudal hasta el cuello, se mueve a través de ganglios sensoriales vagales o los de la raíz dorsal.2
También le corresponde al cerebro tomar nota de escenarios sociales con riesgo de trasuntarse en conflictos psicofísicos, para lo cual es crucial monitorear ese entorno, al parecer de varias maneras, y con un cierto grado de superposición.3, 4 Una de ellas tiene que ver con la red amigdalina abocada a la detección, decodificación e interpretación de conexiones interpersonales, la promoción de comportamientos cooperativos y formas de aprensión en contextos un tanto confusos.5 La amígdala representa el centro de esta red y se proyecta a otras regiones del cerebro, incluida la corteza prefrontal ventromedial, el surco temporal superior, la corteza cingulada anterior caudal y rostral, la ínsula, la circunvolución fusiforme, el polo temporal, el cuerpo estriado, el hipotálamo, el lóbulo temporal medial y núcleos del tronco encefálico. La red de mentalización, por su parte, favorece el análisis acerca de los pensamientos, intenciones y creencias de los demás e incluye la corteza prefrontal dorsomedial, la corteza prefrontal medial, la corteza precuña, la unión temporoparietal y también el surco temporal superior posterior.6 En paralelo, se señala la red empática que comprende el tronco encefálico, la amígdala, el hipotálamo, el cuerpo estriado, la ínsula, la corteza cingulada anterior y la orbitofrontal; en su conjunto está involucrada en la comunicación y el comportamiento prosocial.7 Un proceso adicional está referido al sistema de neuronas espejo (la corteza premotora dorsal y ventral, la circunvolución frontal inferior y el lóbulo parietal inferior y superior), gracias al cual podemos comprender mejor el comportamiento de nuestros congéneres sus acciones y emociones.8
Todo este entramado ha recibido la designación de cerebro social,9 el cual parece ser fundamental para nuestro comportamiento gregario, y en definitiva saber manejarnos, si el reto lo amerita atento a algún conflicto, aislamiento, rechazo o exclusión, entre otros.10
A la par de estas consideraciones, es sabido que durante
procesos nosológicos ante los cuales se monta una reacción defensiva, como en las
infecciones, el individuo desarrolla una respuesta de fase aguda, caracterizada
por alteraciones inmunológicas, metabólicas y neuroendócrinas,11 en
gran medida gatillada por la liberación de citocinas proinflamatorias que viene
a constituir una suerte de estrés adicional, el inmunológico, por así decirlo.12,
13
Independientemente del estímulo en cuestión, la respuesta al
estrés entraña, por su parte, cambios mayormente fisiológicos tendientes a
restablecer la homeostasis, que Selye definiera como el síndrome de adaptación
general.14, 15 El hecho de que el estrés agudo o de corta duración coexista
con un incremento de la respuesta de células inmunes periféricas, a juzgar por un
aumento transitorio de mediadores proinflamatorios,16, 17 podría ser
el reflejo de un proceso adaptativo preparatorio del sistema inmune ante eventuales
amenazas y sus potenciales injurias.18
Desde lo singular, si bien la reacción ante factores estresantes es
bastante inespecífica, también parecen existir otras más particulares, habida
cuenta de una gama de diferencias individuales ante un mismo estímulo estresante;
lo que lleva a suponer una suerte de modulación por parte de factores psicosociales
sobre la respuesta al estrés.19, 20
Referido a esta respuesta, los mediadores más salientes de la reacción ante el estresor (neurotransmisores y glucocorticoides –GCs–), son capaces de modificar muchas funciones biológicas como el tono cardiovascular, la frecuencia respiratoria, y el flujo de sangre al tejido muscular, entre otros.21 En la presente revisión, nos referiremos a los conocidos efectos inmunomoduladores (ver recuadro 1).
El diálogo cruzado entre el sistema
nervioso y la respuesta inmune (RI)
La conexión entre el sistema inmune y
el neuroendócrino está dada en parte por la acción estimuladora de compuestos inflamatorios
sobre el eje HPA como así también el SNA. Citocinas tales como IL-6, IL-1β y factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α) estimulan la producción de hormona liberadora
de corticotrofina en el hipotálamo con la posterior liberación adrenocorticotrofina
hipofisiaria, que a su vez promueve la secreción de hormonas esteroideas por la
corteza adrenal.22 Los esteroides adrenales ejercen a su vez efectos
inmunomoduladores. El cortisol interfiere con la expresión de genes para
citocinas proinflamatorias a la vez que inhibe la actividad de células Th1 y
facilita las respuestas Th2.23-25 Algunos estudios indican que en
determinadas condiciones los GCs podrían llegar a tener incluso acciones
proinflamatorias; al parecer para preparar al sistema inmune ante el estímulo
estresante pero subsecuentemente sobreviene la conocida función antinflamatoria,
que obviamente es la más destacada y conocida.26 La dehidroepiandrosterona
(DHEA), también es capaz de inhibir la secreción de citocinas proinflamatorias
[revisado en 12].
El SNA se desagrega en sus ramas simpática
y parasimpática. La primera de ellas también denominada el eje
simpático-suprarrenal-medular (SAM) produce una respuesta rápida vía de la
liberación de adrenalina y noradrenalina (NA). Las áreas de los órganos
linfoides secundarios en las cuales residen las células T, macrófagos y células
plasmáticas se encuentran muy inervadas, mientras que las zonas foliculares para
el desarrollo y maduración de células B lo están en menor cuantía. Tras la
estimulación, los nervios simpáticos liberan NA en dicho microambiente
linfoide, la cual puede tanto potenciar como inhibir la RI. A nivel esplénico
se ha comprobado que la NA reduce la producción de citocinas inflamatorias vía los
receptores adrenérgicos β2AR presentes en los linfocitos T. Las células Th1 tienen
una abundante presencia de β2AR, no así los linfocitos Th2. La inhibición se da
sobre la síntesis de IFN-γ e IL-1 mientras que la de IL-10, IL-6, TGF-β e IL-8
se ve favorecida. Sin embargo, se han observado discrepancias entre las
actividades inhibitorias y estimuladoras de las catecolaminas, lo cual podría
atribuirse al estado de activación de la población celular en estudio y
expresión de β2ARs. En las respuestas humorales, la estimulación β2-adrenérgica
aumenta la proliferación de células B. Estos neurotransmisores también actúan
sobre células de la inmunidad innata, como las NK favoreciendo su movilización,
aunque también puede restringir la producción de citosinas.27, 28
La acetilcolina (Ach) es el mediador
del sistema parasimpático, capaz de modular la RI fundamentalmente a través del
nervio vago (NV). La activación del vago aferente se da por citocinas que
interaccionan con nociceptores presentes en el mismo. El vago aferente se
proyecta al complejo dorsal vagal del bulbo, el cual se comunica con el tracto
solitario y núcleo motor dorsal del vago (de donde parten fibras eferentes). En
2000 se describió un mecanismo antiinflamatorio a cargo de eferentes vagales
llamado la vía antiinflamatoria colinérgica; esto es una interacción del
NV con el nervio esplénico simpático en el ganglio celíaco, que frena la
liberación de TNF-α por macrófagos esplénicos. Estudios recientes apuntan que
en realidad se produciría una activación selectiva de neuronas simpáticas del
ganglio mesentérico superior (continuación del plexo celíaco) con liberación de
NA en los ganglios linfáticos regionales y el bazo. Así, las fibras nerviosas
esplénicas liberan NA, que señaliza en el receptor β2AR de células T
denominadas ChAT+ (poseen la enzima acetiltransferasa de colina). En respuesta
a ello, las células T ChAT+ secretan ACh la cual activa a receptores
nicotínicos alfa7 –α7AChR–. Este receptor, presente en macrófagos, linfocitos y neutrófilos,
es esencial para los efectos antinflamatorios; vale decir una menor liberación
de TNF-α (la vía colinérgica no neuronal). Al parecer el ganglio
mesentérico superior constituiría un componente esencial del circuito neural
funcional de esta vía antiinflamatoria probablemente extensiva a otros órganos
linfoides secundarios.29, 30
Asimismo, existen otros neurotransmisores
sintetizados por las neuronas y presentes en las terminales presinápticas,
tales como glutamato, ácido gama-aminobutírico, serotonina, y los neuropéptidos
(por ej., la sustancia P, neuropéptido Y, opioides y péptido intestinal
vasoactivo), capaces de ejercer acciones inmunoregulatorias12, 22, 27
Retomando el concepto del estrés inmunológico, y en el contexto de la respuesta desarrollada hacia microorganismos invasores, la misma también se acompaña de cambios hormonales12, 31-33 que inicialmente propenden a orquestar una estrategia defensiva eficaz contra el patógeno e igualmente amortiguar la intensa reacción inmunoinflamatoria.34 En el caso de infecciones por bacterias o parásitos que no se controlan fácilmente se instala un proceso crónico, con un desbalance de la comunicación bidireccional31, 35 a raíz de la perpetuación de la respuesta inmunitaria y el estado inflamatorio con cambios sustanciales en el perfil de respuestas endocrinas que pueden estar implicadas en la patogénesis de cada enfermedad en particular**35, 36
Los efectos a largo plazo
Muchos estudios indican que factores tales como el abuso, abandono, vicisitudes familiares, guerras, o desastres naturales durante la infancia se relacionan con un serie de alteraciones en la vida adulta reflejadas en un modo de respuesta desigual ante el estrés posterior, presencia de malos hábitos (tabaquismo, alcoholismo, drogadicción y conductas promiscuas), enfermedades psiquiátricas, como así también distintos grados de disfunción corporal, particularmente en los aparatos gastrointestinal y cardiovascular;37-44 sumado a los trastornos a nivel del sistema inmune.37-40 Un número sustancial de investigaciones viene dando cuenta que la persistencia de situaciones estresantes se relaciona con disfunción inmunológica45-48 e incluso con una mayor susceptibilidad a la aparición de neoplasias.49, 50
Ya en 1936, el mismo Selye hacía mención del impacto negativo del estrés crónico sobre el tejido linfoide,14 y la consecuente contribución para el desarrollo de diversas enfermedades, incluido el cáncer.51 Tiempo después aparece la primera proposición de un nexo entre el cerebro y el sistema inmune,52 con posteriores estudios donde se demuestran las influencias del primero sobre la RI las cuales, sumadas a otros resultados, sentaron las bases para el desarrollo de un nuevo campo de exploración, la mentada psiconeuroinmunología.53-55
El área se vio reforzada por la aparición de muchos trabajos
en los cuales las personas con antecedentes de problemas como los
mencionados más arriba, cuando niños, presentaban un mayor riesgo de enfermedades
orgánicas y desbalances inmunológicos.56-60
Referido a esto último vale la pena mencionar algunos ejemplos
bastante ilustrativos. Así como el maltrato durante la niñez coexiste con un
perfil proinflamatorio cuando estos individuos alcanzan la adultez,61, 62
un estudio prospectivo a gran escala indica que aquellos desatendidos durante
la primera década de la vida presentan niveles más elevados de proteína C
reactiva al ser estudiados en su mediana edad.63 Slopen y col. también
constataron que individuos afroamericanos con antecedentes de situaciones adversas
en la vida temprana, tenían niveles más altos de interleucina 6 (IL-6),
fibrinógeno, E-selectina y sICAM-1.64 En la misma dirección, las mujeres
con estrés postraumático relacionado con abuso infantil denotaban una mayor
actividad del factor nuclear kB,65 el cual es bien conocido por
promover la producción de mediadores inflamatorios.66
Un estudio en personas abocadas al cuidado de familiares mayores
con demencia puso en evidencia que quienes habían experimentado traumas emocionales,
físicos o sexuales de pequeños, tenían más probabilidades de presentar mayores
niveles circulantes de IL-6 y TNF-α como así también acortamiento de los
telómeros,*** respecto de los no maltratados.67
La adversidad temprana (AT) asimismo se asocia con una mayor respuesta
inflamatoria tras un estrés agudo, como lo demuestra una investigación en
personas con un historial traumático durante la niñez, las cuales denotaron una
mayor producción de IL-6 al ser sometidas a una tarea demandante.68 Por
esos mismos años, otros investigadores comprobaron que los niveles plasmáticos
de IL-6, tras confrontar una situación estresante experimental, eran más altos
entre quienes habían presentado un trauma infantil.69 Además de mostrar
niveles más altos de inflamación sistémica, el estrés crónico durante la
infancia puede igualmente favorecer un perfil proinflamatorio en células
inmunes innatas (monocitos y macrófagos). En un estudio en adolescentes que habían
crecido en entornos familiares conflictivos, Miller y Chen comprobaron que tenían
una mayor producción de citocinas inflamatorias cuando sus células eran
expuestas al lipopolisacárido respecto de los jóvenes provenientes de familias
sin este tipo de problemas.70 El mismo grupo comunicó por otro lado que
los adultos provenientes de un nivel socioeconómico más bajo, cuando niños, exhibían
una mayor producción de citocinas al estimular sus células con antígenos microbianos.71
Una revisión reciente indica que la mayor actividad inflamatoria en relación con situaciones de abuso en la niñez también revela una cierta heterogeneidad tanto en las variables de laboratorio como en las características del abuso infantil.72
Desde lo inferencial podría plantearse que la AT programa a las
células innatas para montar una respuesta inflamatoria excesiva ante el contacto
con microorganismos, y quizás también sobre otros aspectos de la RI. Algunos
autores plantean, incluso, que estos cambios inmunológicos asociados a
episodios traumáticos precoces podrían acentuarse ante la aparición de factores
estresantes en la vida adulta, cual suerte de mayor sensibilidad “asimilada”, tal
vez porque los recursos sociales y psicológicos para manejarse con este tipo de
situaciones son menores.73-75
Las explicaciones en torno al posible mecanismo sobre la
vinculación entre AT y desregulación inmunológica parecen ser variadas. En un
trabajo muy reciente, Hong y col.76 comunican que la exposición
perinatal a GCs en ratones resultó en una alteración persistente del eje HPA,
en parte debido a una reducción del umbral de retroalimentación negativa de los
GCs que cambia el punto de ajuste de HPA, y consecuentemente da lugar a menores
niveles circulantes de corticosterona. Ello se acompañó de una menor funcionalidad
de las células T CD8+ (actividad antitumoral y antiinfecciosa) la
cual parece estar relacionada con una disminución en la señalización vía del receptor
de GCs (GR) en las células T CD8+, en su conjunto vinculado a una
reprogramación epigenética a largo plazo de estos linfocitos. El rol de la epigenética,
particularmente modificaciones en el ADN y las histonas con sus influencias en
lo que hace a la regulación de la transcripción génica parece ser muy
influyente. La metilación del ADN es el mecanismo subyacente más probable en
este sentido y puede constituir la base molecular de muchas de las asociaciones
entre AT y posteriores problemas de salud psicofísica.77 El hecho de
que la AT favorezca el acortamiento de los telómeros implica una aceleración de
la inmunosenescencia, creando un terreno más proclive para el desarrollo de
enfermedades con una base inmunológica.78
Con alguna variante, colateralmente se ha planteado que las
situaciones adversas reprograman los mecanismos de respuesta al estrés,
incluida la RI.79 Ambas hipótesis no son mutuamente excluyentes, y a
la vez pueden confluir en un mismo mecanismo, vale decir que la AT precoz sea
capaz de alterar la expresión y la metilación del ADN de ciertos genes
relacionados con la desregulación inmunitaria del adulto.
En paralelo a las acciones inmunomoduladoras de los GCs en el
período perinatal,76 la metilación del promotor del exón 1F de NR3C1
(Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C
Member 1)**** fue mayor, mientras
que la expresión del gen hipocampal NR3C1 estuvo disminuida, en varones
suicidas con relaciones infantiles problemáticas.77 Por otro lado, un
trabajo reciente en ratones indica que la separación materna deriva en efectos
perjudiciales a largo plazo sobre el comportamiento de los animales vía una
modificación en las histonas del gen para el GR.80 Es claro, sin
embargo, que se requieren más estudios clínicos para determinar los alcances reales
de esta liason entre AT, estrés, epigenética y consecuencias a largo
plazo.81-83
Hace unos años, Miller y Chen demostraron que los adolescentes con
antecedentes de haber crecido en entornos de bajo nivel socioeconómico, cuando
niños, tenían niveles más altos de ARNm para TLR4 (Toll-like Receptor 4,
un sensor innato de bacterias Gram negativas) en comparación con quienes disfrutaron
de mejores condiciones.84 Va de suyo que en aquellos con niveles más
altos de ARNm de TLR4, la probabilidad de montar una inflamación excesiva es
mayor.
También existe evidencia que la AT puede ocasionar cambios epigenéticos
en otros niveles del eje HPA, la serotonina, dopamina, y algunos neuropéptidos involucrados
en la comunicación inmuno-endócrina.68, 85-93 Demostraciones que
podrían explicar la menor respuesta del eje HPA y el SAM ante el estrés agudo de
los adultos con un antecedente de AP.94, 95
Por fuera de estas cuestiones, es necesario destacar que el estrés crónico puede, por su parte, alterar la barrera hematoencefálica, y favorecer la afluencia de monocitos periféricos al cerebro, además de alterar la capacidad de respuesta al estrés de las células inmunes, vía una modulación de la expresión del GR.96-98
Vis medicatrix naturae
Se le atribuye a Hipócrates la idea sobre la existencia de fuerzas sanadoras del organismo, o “del poder curativo de la naturaleza”+; que en alguna medida era ayudada por el médico posibilitando condiciones más favorables para el proceso de mejoría, donde no sólo entraban a tallar los aspectos físicos sino también los psicológicos tales como la acción vigorizante del consuelo y la esperanza, hoy resignificadas en otras sinonimias que no parecieran tan diferentes en su esencia.99, 100
En esta línea de pensamiento parece promisorio que las experiencias positivas consigan mejorar el estado neuropsiquiátrico y en parte contrarrestar las influencias nocivas de la AT. 101-104 La atención plena, la terapia cognitivo-conductual, la meditación, la hipnosis no solo son beneficiosas para el bienestar psíquico, sino que también reducen los niveles de mediadores inflamatorios con un mejor desempeño de la RI mediada por células.105-107
Las intervenciones breves destinadas a favorecer afectividad (masajes, música, relajación y esfuerzo físico) también podrían mejorar las respuestas inmunitarias, por ejemplo, los niveles de IgA secretora, y la funcionalidad de células NK, entre otros.108
Y en esto de aplicar prácticas saludables no perder de vista los efectos beneficiosos de la buena música, que felizmente está recibiendo una debida atención en la investigación psiconeuroinmunológica.109, 110 Llegará un día en que la ciencia asigne una denominación a lo que los “automedicados melómanos” vienen conociendo desde hace mucho.
Conclusión
En la prosecución del objetivo fundamental de preservación, el cerebro y el sistema inmunológico operan coordinadamente. El primero monitorea continuamente el entorno social, e interpreta las señales de allí surgidas, a fin de ponderar hasta qué punto el contexto es seguro o amenazante. El sistema inmunológico, por su parte, juega un papel esencial en la distinción entre lo propio y lo ajeno para consecuentemente proteger al hospedero de las injurias. Tras la exposición a un estímulo nocivo, el organismo busca desarrollar una reacción capaz de contener el proceso a la par de prevenir el daño colateral que podría ocurrir a raíz de una activación inmune excesiva. Más allá del tipo de amenaza en particular, responderemos desde los distintos niveles de la interfaz neuro-inmuno-endócrina como una especie de adaptación exitosa ante la agresión dirigida a salvaguardar el estado de bienestar. En ocasiones donde los procesos potencialmente estresantes se tornan recurrentes, se perpetúan o se presentan en las primeras etapas madurativas, es necesario barajar la posibilidad de consecuencias negativas a largo plazo sobre la salud en general y la RI, en particular, para obrar consecuentemente.
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Nota del Director: El Dr.
Bottasso ha sido reconocido recientemente como Médico Distinguido de la ciudad
de Rosario por el Concejo Deliberante. Es miembro de número de la Academia de
Ciencias Médicas de la Provincia de Santa Fe.
**Tuberculosis, lepra, leishmaniasis, enfermedad de Chagas, neurocisticercosis, esquistosomiasis y sífilis, entre las más destacadas.
***Los telómeros, repeticiones de ADN/proteína, se hallan situados en el final de los cromosomas y promueven la estabilidad de éstos a la vez que regulan la replicación celular. Los telómeros más cortos se asocian con situaciones como la obesidad, el tabaquismo, el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad.
**** Este gen codifica para el GR. El mismo se encuentra en el citoplasma, pero al unirse al ligando, se transporta al núcleo para modular la respuesta inflamatoria, la proliferación celular y la diferenciación en los tejidos diana.
+ En griego Νόσων φύσεις ἰητροί -Nóson fýseis iitroí: la naturaleza es el médico de las enfermedades.