rev. Méd. roSArio 87: 142-147, 2021  
LA ARTRITIS REUMATOIDEA: UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE  
INFLAMATORIA  
nAtAliA SAntucci*  
Instituto de Inmunología Clínica y Experimental Rosario. IDICER - CONICET - Universidad Nacional de  
Rosario. Rosario, Argentina.  
Resumen: Las enfermedades autoinmunes son un grupo complejo de patologías crónicas que se caracterizan por  
una disfunción del sistema inmune, donde éste pierde la tolerancia ante lo propio y comienza a dañar órganos y  
tejidos. La diversidad que presenta este grupo de patologías es tal que puede ir desde desórdenes donde se ve invo-  
lucrado un único órgano, con anticuerpos o células T reactivas hacia algún antígeno presente en el órgano blanco,  
hasta enfermedades sistémicas, caracterizadas por una auto-reactividad ante antígenos que se encuentran distribui-  
dos en múltiples órganos y tejidos. La Artritis Reumatoidea es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica, la  
cual afecta principalmente las articulaciones, aunque puede comprometer otros órganos del cuerpo. La inflamación  
articular es el signo por excelencia y aún hoy es considerada una patología autoinmune de causa desconocida. El  
diagnóstico temprano es clave para evitar o, al menos, reducir la destrucción articular, que conlleva a la discapacidad  
física, alterando notoriamente la calidad de vida de quien la padece y de su entorno. La presente revisión pone el  
acento en los avances sobre la respuesta autoinmune inflamatoria que se establece en el desarrollo de esta patología,  
entendiendo que mientras más información haya al respecto, más y mejores estrategias de tratamiento serán pasibles  
de desarrollo.  
Palabras clave: Artritis reumatoide; Autoinmunidad; Inflamación; Citoquinas.  
RHEUMATOID ARTHRITIS: AN AUTOIMMUNE INFLAMMATORY DISEASE.  
Abstract  
Autoimmune diseases are chronic pathologies characterized by a dysfunction in the immune system, with loss of self-tolerance  
which induces organ and tissue damage. ese diseases are extremely diverse, considering that some of them compromise  
only one organ, with antibodies or reactive T cells directed towards an antigen from the target organ, while others are  
systemic and characterized by self reactivity to some antigens with broad distribution in organs and tissues. Rheumatoid  
Arthritis, a chronic inflammatory systemic autoimmune disease, mainly affects joints, although it may also compromise  
other organs. Joint inflammation is the main sign of the disease and, even in our days, its causes are not completely  
understood. Early diagnostic of the pathology is crucial to avoid, or limit, joint destruction, which is the leading cause of  
physical disability, affecting the quality of life of those who suffer from arthritis. is revision emphasizes the advances in  
the knowledge of the inflammatory autoimmune response that underlies the development of this pathology, understanding  
that the more information we gather in this regard, the more and better treatment strategies will be developed.  
Key words: Rheumatoid Arthritis; Autoimmunity; Inflammation; Cytokines.  
*
Dirección postal: Santa Fe 3100, CUAS IV, 2º piso, (2000) Rosario, Santa Fe, Argentina.  
Correo electrónico: nesantucci@gmail.com  
1
42  
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO  
lA ArtritiS reuMAtoideA: unA enferMedAd AutoinMune inflAMAtoriA  
Las enfermedades autoinmunes son un grupo bién ciertos xenobióticos como el humo del tabaco, hor-  
complejo de patologías crónicas que se caracterizan por monas, radiación ultravioleta, metales pesados, vacunas  
1
, 2  
una disfunción del sistema inmune (SI). Dicho sistema e implantes de colágeno o silicona.  
ha surgido y evolucionado para responder ante agentes Otro aspecto a considerar dentro de la diversidad  
exógenos y/o endógenos que constituyan una amenaza de enfermedades autoinmunes existentes son los meca-  
en el mantenimiento de la homeostasis y puedan cau- nismos que operan para generar el daño tisular caracte-  
sar patología. Sin embargo, por razones que involucran rístico de cada una de ellas. La presencia de autoanti-  
múltiples factores, puede suceder que comience a res- cuerpos es común a muchas de estas patologías. Uno de  
ponder y dañar los propios órganos y tejidos, siendo los efectos patogénicos mejor establecidos de este tipo  
esta pérdida de tolerancia ante lo propio la base de toda de anticuerpos es la destrucción citotóxica de las células  
enfermedad autoinmune. Se conocen hasta el momento a través de un mecanismo conocido como Citotoxicidad  
una centena de enfermedades autoinmunes, siendo la ti- Anticuerpo Dependiente (ADC), donde el anticuerpo  
roiditis autoinmune y la diabetes de tipo 1 las de mayor reconoce estructuras de la superficie celular, y con su  
prevalencia. Dentro de este grupo de patologías, algunas región Fc activa las células natural killer (NK) para así  
son órgano-específicas en tanto existen otras que involu- destruir la célula blanco. Otro mecanismo de importan-  
cran a varios órganos.1  
cia es la presencia de linfocitos T (LT) autorreactivos,  
La prevalencia global de las enfermedades autoin- capaces de reconocer autoantígenos en el contexto del  
munes es de 3 a 5%; sin embargo, ésta, al igual que la MHC y activar los mecanismos de citotoxicidad corres-  
incidencia, difieren según el tipo de patología, el área pondientes (Vía Fas-FasL, secreción de gránulos citotó-  
geográfica que se analice y las características sociodemo- xicos, producción de citocinas). A su vez, dependiendo  
gráficas de la población en cuestión. A su vez, dentro del microambiente que se establezca en el órgano blan-  
+
de la diversidad de factores que intervienen en la dis- co, los LT CD4 colaboradores () vírgenes podrán  
tribución de este tipo de enfermedades, es de particular diferenciarse a distintos perfiles más o menos inflamato-  
atención el sexo biológico ya que, con excepción de la rios (1, 2, Treg, 17, Tfh) que colaborarán en la  
1
enfermedad de Crohn, las enfermedades autoinmunes perpetuación del proceso autoinmune.  
afectan en mayor proporción a las mujeres.1  
El campo de las enfermedades autoinmunes está  
En lo que respecta a la base genética de las pa- compuesto por patologías que presentan tal diversidad  
tologías autoinmunes, la mayoría de ellas son causadas que pueden ir desde desórdenes donde se ve involucrado  
por múltiples factores genéticos, siendo muy pocas las un único órgano, con anticuerpos o células T reactivas  
enfermedades de base monogénica. Si bien se han he- hacia algún antígeno presente en el órgano blanco, hasta  
cho estudios de secuenciación genómica masiva (GWAS enfermedades sistémicas, caracterizadas por una auto-  
–
Genome Wide Association Studies), éstos no tienen un reactividad ante antígenos que se encuentran distribui-  
valor predictivo importante, y el Antígeno Leucocita- dos en múltiples órganos y tejidos. La Artritis Reuma-  
rio Humano (HLA) sigue siendo el componente más toidea (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica  
fuerte a la hora de encontrar predictores. Por otra par- sistémica, en la cual la inflamación articular es el signo  
te, estudios en gemelos homocigotas demuestran que la por excelencia. Considerada una patología autoinmune  
concordancia en la frecuencia de aparición de enferme- de causa desconocida, afecta principalmente las articu-  
dades autoinmunes va de un 12 a un 45%, indicando laciones, aunque puede comprometer otros órganos del  
la importancia de otros factores independientes de la cuerpo. De no ser tratada a tiempo produce destrucción  
susceptibilidad genética. En los últimos años ha tomado articular, que conlleva a la discapacidad física, alterando  
relevancia la participación de mecanismos epigenéticos notoriamente la calidad de vida de quien la padece y de  
en la regulación de la pérdida de la tolerancia, lo cual su entorno. En lo que respecta a su prevalencia a nivel  
subraya la contribución de componentes socioambien- global, 1-2% de la población mundial desarrolla esta  
tales en la aparición de este tipo de patologías. En este patología, siendo una de las enfermedades autoinmunes  
sentido, se han logrado identificar algunos agentes que más extendidas. Predomina en países desarrollados y en  
claramente desempeñan un papel en el gatillado de la la población femenina, con tres veces más cantidad de  
3
, 4  
pérdida de tolerancia. Entre ellos se destacan el tipo de casos en mujeres respecto a hombres. En cuanto a lo  
dieta, la microbiota, algunos procesos infecciosos y tam- que sucede a nivel regional, algunos estudios América  
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del Sur indican que un 0,5% de la población podría En un primer momento se produce una RI adaptativa  
verse afectado por esta enfermedad, con variaciones se- normal ante la modificación de péptidos inducida por el  
gún el país.5 Un estudio reciente muestra que, en lo estrés, particularmente por citrulinización: eventos aza-  
que respecta a Argentina, la prevalencia de la AR ron- rosos como el hábito de fumar, las infecciones, o infla-  
da el 1%, con una tasa de incidencia anual de 19 cada maciones de la mucosa de otro origen inducen enzimas  
, 6  
1
00.000 habitantes.7  
como la PADI, que alteran péptidos y producen neoan-  
10  
Los inicios de los síntomas de AR suelen surgir tígenos. La permanente estimulación del SI innato a  
alrededor de los 40 años de vida, aquejando más fre- nivel de la mucosa lleva a la producción de péptidos ci-  
4
cuentemente a personas entre 30 y 50 años de edad,  
trulinados que luego son presentados al SI adaptativo  
un rango etario que coincide con el momento socioe- con la consecuente formación de auto-anticuerpos anti  
conómicamente productivo de la vida, y que enfrenta al proteínas citrulinadas (ACPAs). Los clones reactivos  
paciente a la pérdida de poder adquisitivo, y al sistema que reconocen estos neoantígenos no tuvieron la opor-  
de salud, a la carga económica que el tratamiento re- tunidad de ser eliminados durante el desarrollo del SI,  
7
presenta. El origen etiopatogénico de esta enfermedad por ende tienen toda la capacidad de responder. Una vez  
no se comprende del todo. Involucra tanto a factores producidos los ACPAs, se formarán inmunocomplejos  
genéticos como ambientales, que resultan en una acti- solubles en circulación que, tras acceder al líquido sino-  
vación del SI innato como específico. La susceptibili- vial llevarán a la activación de los osteoclastos, dañando  
dad a padecer AR está definida por el patrón de genes condrocitos, colágeno y proteoglicanos. La inflamación  
heredados, habiéndose establecido décadas atrás que sinovial progresará y colaborará en la generación de  
dentro de los de mayor relevancia están los genes del neoepitopes en antígenos específicos de las articulacio-  
8
sistema HLA, particularmente HLA BRB1. Sin em- nes (además de la citrulinización, la carbamilación de  
bargo, recientemente y a partir de estudios de GWAS se residuos de lisina también contribuye a la generación  
han identificado más de 100 loci involucrados. La fos- de neoepitopes en proteínas como el colágeno o el fibri-  
fatasa PTPN22 (Protein Tyrosine Phsphatase non-receptor nógeno), para posteriormente activar la RI específica  
type 22), que regula negativamente la intensidad de la produciendo una sinovitis crónica y destructiva junto a  
señalización mediada por el receptor de células T (TCR) trastornos sistémicos como fiebre y fatiga, producto de  
8
también muestra una fuerte asociación con la AR. Otros las citocinas liberadas. La aparición de ACPAs es un he-  
genes que presentan polimorfismos de un único nu- cho altamente específico de la AR, presente en dos ter-  
9
cleótido (SNPs) asociados con la enfermedad incluyen cios de los pacientes diagnosticados con la enfermedad.  
a CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), TTAF1 Por esta razón su aparición es utilizada como criterio de  
(
1
Tumor necrosis factor receptor family Associated Factor clasificación de la AR, ya que su presencia se asocia con  
), el factor de transcripción STAT4, el receptor para un fenotipo más severo y agresivo de la patología.  
3
quimiocinas CCR6, IRF5 (Interferon Response Factor 5)  
La hiperplasia sinovial y la angiogénesis son carac-  
y PADI4 (peptidil arginina deiminasa 4), una enzima terísticas prominentes de la AR, contribuyendo a la ero-  
9
que interviene en la citrulinización de proteínas. Todos sión del cartílago. A medida que la patología progresa,  
estos factores son importantes a nivel de la regulación de los fibroblastos sinoviales o sinoviocitos se transforman,  
la RI: PTPN22, CTL4 y STAT4 están involucrados en adquiriendo un fenotipo agresivo e invasor, y proliferan  
la estimulación de la célula T, su activación y diferen- de manera independiente de anclaje, invadiendo el car-  
1
1
ciación funcional. En tanto que TRAF1 e IRF5 están tílago y el hueso adyacentes. A su vez, expresan una  
implicados en las vías de señalización que dependen del variedad de genes que promueven la inflamación, la an-  
factor nuclear NF-κB.9  
giogénesis y la degradación tisular. Esta transformación  
A su vez, en la patogénesis de la AR los factores que sufren los sinoviocitos se encuentra ampliamente re-  
genéticos son solo un aspecto en la red causal de la en- gulada por diferentes factores de transcripción activados  
fermedad. Otra cuestión no menor son los factores am- en las vías inflamatorias, como por ejemplo NF-κB, c-  
bientales, dentro de los cuales el tabaquismo aumenta Myc, CREB y p53, capaces de modular la proliferación  
notoriamente la susceptibilidad. Esto probablemente del sinoviocito y la invasión, al igual que la expresión de  
se deba a que los genes del HLA interaccionan con el metaloproteinasas de la matriz (MMP), responsables de  
1
1, 12  
ambiente, particularmente en las superficies mucosas. la erosión osteoarticular.  
1
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Otra característica patológica de la AR es la infil- además de las citocinas propias del perfil 17, las célu-  
tración de células inflamatorias. A lo largo del tiempo las 17.1 expresan el factor de transcripción T-bet, que  
se ha caracterizado a las poblaciones celulares que com- induce la producción de altas cantidades de Interferón γ  
ponen este infiltrado, siendo los macrófagos, las células (IFNγ) y de la proteína resistente a multidrogas MDR-  
+
CD4 y las células B las principales responsables de 1, pudiendo esta última regular la biodisponibilidad  
la patogénesis. Los macrófagos desempeñan un papel de esteroides y dificultar la absorción de glucocorticoi-  
1
3, 14  
fundamental tanto en el inicio como en el desarrollo des.  
de la enfermedad. Representan entre un 30 y un 40%  
Se ha observado que el eje IL-23/IL-17 desem-  
del contenido celular, por lo tanto son la mayor fuen- peña una función importante en varias patologías reu-  
te de citocinas, quimiocinas y enzimas con capacidad máticas, entre ellas la AR. La IL-23 induce la diferen-  
de degradar diferentes componentes tisulares como las ciación y activación del perfil  17. A su vez, las célu-  
MMPs. A su vez se cree que los mediadores producidos las 17 secretan una amplia variedad de citocinas que  
por estas células también intervienen en la angiogénesis incluyen IL-17A, IL-17F, e IL-22, las cuales estimulan  
sinovial. El número de macrófagos en el tejido sinovial los fibroblastos sinoviales y los macrófagos para que  
es importante, ya que es un marcador de la severidad produzcan una gran cantidad de factores pro-inflama-  
de la enfermedad, así como de la respuesta a la terapia. torios como IL-1, IL-6, IL-8, Factor Necrótico Tumo-  
El número de células mieloides correlaciona con la in- ral alfa (TNF-α) y Prostaglandina E (PGE2), con el  
2
flamación sinovial y la actividad de la enfermedad en subsecuente agravamiento del la inflamación sinovial y  
la AR.9  
promoción en cuanto a la cronicidad de la patología  
14,  
+
15  
Las células  CD4 contribuyen notablemente a  
Así, los sinoviocitos reclutan neutrófilos y monoci-  
las funciones efectoras de otras células como las células tos/macrófagos en el sitio de inflamación mediante la  
+
T CD8 y las células NK, y en su estado naïve (virgen) secreción de quimiocinas como la IL-8. Además, las  
pueden ser polarizadas a diferentes perfiles funcionales células 17 estimulan a las células estromales de la si-  
de células  tales como 1, 2, 17,  folicular novial y a las células linfoides innatas a secretar Factor  
(
Tfh), y T regulador (Treg). Esta polarización se logra Estimulante de Colonias de Granulocitos/Macrófagos  
mediante la interacción del TCR con distintas molécu- (GM-CSF) exacerbando la inflamación articular. A su  
las coestimuladoras así como a la exposición a determi- vez, IL-17 sinergiza con IL-1β y TNF-α para estimu-  
nadas citocinas, propias del microambiente previamente lar la producción de IL-6 y MMPs. Otro dato intere-  
constituido por las células de la inmunidad innata. La sante es que la inhibición combinada de IL-17, IL-1β  
AR fue históricamente definida como un desorden 1/ y TNFα disminuye significativamente la inflamación  
2, con una preponderancia del perfil 1. Sin embar- sinovial y la destrucción ósea. Sumado a ello, también  
go, con la profundización de su estudio y en la medida hay estudios donde las células 17 promueven la an-  
que el perfil 17 fue mostrando su alta asociación con giogénesis en AR. En resumen, las células 17 des-  
las patologías autoinmunes, la AR comenzó a ser inter- empeñan un papel importante en las fases más tem-  
pretada como una patología con un claro perfil 17. pranas de la AR, provocando la inflamación sinovial  
Además, los niveles de interleucinas (IL) 17, 21 y 23 se y la formación del pannus a la par que promueven la  
encuentran aumentados en pacientes con AR, siendo las destrucción del hueso y cartílago articular. Además,  
dos primeras mayores en sus concentraciones en aque- las subpoblaciones que derivan de la diferenciación de  
llos individuos con la enfermedad activa respecto a los las células 17 contribuyen a la inflamación crónica  
1
3, 15  
inactivos. Por otra parte, hoy sabemos de la alta plasti- severa y la perpetuación de la AR.  
Dentro de las  
cidad que presentan las células 17 y su capacidad de propuestas terapéuticas enfocadas en este perfil celu-  
diferenciarse hacia un perfil tipo 1, aunque secretor lar y las citocinas que secreta, se encuentran los an-  
de IL-17 y con alta expresión del receptor para IL-23. ticuerpos monoclonales neutralizantes de IL-17 y de  
Este perfil 17/1, también llamado 17.1, se en- su receptor, IL-17R, que, en función de los resultados  
cuentra aumentado en sitios donde hay inflamación, es provenientes de estudios de fase II, han mostrado ser  
resistente a la supresión mediada por células Treg y está una opción para aquellos pacientes que no responden  
presente tanto en AR como en otras patologías autoin- a las terapias con DMARDs (disease-modifying anti-  
1
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munes, contribuyendo al proceso inflamatorio; ya que rheumatic drug).  
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Por su parte, en lo que concierne a las citocinas te la inducción de RANK-L y TNF-α por parte de las  
+
efectoras más importantes de esta enfermedad, están células CD4 . Bajo condiciones fisiológicas normales,  
TNF-α IL-1β, IL-17A, interferón (IFN)-γ y el ligando RANK-L es principalmente producido por los osteo-  
del receptor activador del factor nuclear κB (RANK- blastos. Sin embargo, en AR tanto las células inmunes  
L). TNF-α es una de las citocinas más significativa en como los sinoviocitos tipo fibroblastos son la fuente más  
una amplia variedad de enfermedades, con una gran importante, induciendo así una activación anormal del  
1
6
abundancia en las articulaciones reumáticas así como en osteoclasto que resulta en la destrucción ósea.  
circulación. Dentro de sus efectos, estimula a la cola- Actualmente, con el auge de las drogas inmuno-  
genasa y a la PGE , induce la reabsorción del hueso e biológicas, la gran mayoría de los tratamientos para  
2
inhibe su formación. También aumenta la secreción de estas enfermedades apuntan al bloqueo de estas cito-  
RANK-L, un importante regulador de la regeneración cinas, principalmente mediante el uso de anticuerpos  
y remodelación ósea, por parte de los osteocitos, el que monoclonales capaces de reconocerlas. En general, los  
luego promoverá la osteoclastogénesis. Otra función pacientes con AR son tratados con una combinación  
importante de esta citocina en la patogénesis de la AR de drogas anti-inflamatorias no esteroideas, corticoeste-  
es su capacidad de inducir la producción de citocinas roides, drogas anti-reumáticas y/o terapias de bloqueo  
proinflamatorias tales como IL-1β e IL-6, promoviendo de blancos biológicos específicos como inhibidores de  
así el establecimiento de un ambiente claramente infla- TNF-α, terapias de depleción de células B, tratamien-  
matorio en el sinovio.16 A su vez, IL-1β es una de las tos con constructos proteicos en los que se fusiona la re-  
citocinas primarias en AR, secretada por los macrófagos gión Fc de IGg1 con CTL4A o el bloqueo del receptor  
3
sinoviales, con múltiples efectos biológicos incluyendo para IL-6. Sin embargo, no todos los pacientes con AR  
la síntesis de prostaglandinas, colagenasa, estimulación responden favorablemente a la combinación de drogas  
de fibroblastos y quimiotaxis para células B y T. Pese anti-reumáticas disponibles. Por ende sigue siendo im-  
a que IL-1 es clave en esta patología, las terapias anti- portante la identificación de nuevos blancos así como  
IL-1 intentadas hasta el momento han sido de limitado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas; hay un  
8
éxito. Además, la acción conjunta de IL-1β y TNF-α aumento en el interés en pequeñas moléculas que blo-  
provoca la producción de otras citocinas, la expresión de queen la producción de citocinas y su señalización, que  
un perfil de adhesión, y la generación de MMP.8  
podrían ofrecer una ventaja competitiva sobre las tera-  
En lo que concierne a IFN-γ, los pacientes con pias biológicas, particularmente si se mejora la eficacia y  
8
AR muestras elevados niveles en plasma, fluido y teji- disminuyen los efectos colaterales.  
do sinovial. Una amplia variedad de células inmunes  
A modo de conclusión, la AR es una patología au-  
son las responsables de la producción de esta citocina toinmune sistémica que ofrece un campo constante de  
tales como células T, B, NK, células dendríticas, neu- investigación, ya que el conocimiento de los mecanis-  
trófilos y monocitos/macrófagos. Luego, al unirse a su mos inmunológicos que subyacen a la fisiopatología de  
receptor específico (de expresión ubicua), se activará la la enfermedad se encuentra en permanente evolución.  
transcripción de los genes de respuesta a IFN que, a su El avance en la comprensión de los mismos permitirá  
vez, estimularán múltiples vías de señalización. De esta diseñar nuevas estrategias terapéuticas, con menores  
manera se inducirá la presentación antigénica y la acti- efectos adversos y capaces de ofrecer mayores y mejores  
vación macrofágica. Los macrófagos, una vez activados posibilidades de una vida de calidad para quienes sufren  
por IFN-γ, producirán la quimiocina CXCL10, que esta enfermedad.  
promueve la diferenciación de los osteoclastos median-  
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