rev. Méd. rOsariO 88: 137-142, 2022  
DISFUNCIÓN TIROIDEA ASOCIADA A INMUNOTERAPIA  
(
[
Seminario de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario  
SEMNRo], 23 de marzo de 2022, Círculo Médico de Rosario)  
(
1)  
(2)  
(2)  
(2)  
María elisa sáez , esteFanía Pustilnik , diegO schwarzstein , luciana Paladini , gisela  
(
2)  
(2)  
(2)  
(2)  
beltraMinO , diegO cOlabianchi , laura Mancinelli , rOdOlFO FeldMan , luis agustín  
(
2)  
raMírez stieben .  
1
2
. Jefa del servicio de Endocrinología del Hospital Italiano de Rosario.  
. Comisión Directiva de la Sociedad de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición de Rosario (SEMNRo).  
Caso clínico  
toinducidas por las células tumorales, o los inhibidores  
Paciente de 62 años con antecedentes de tabaquis- de puntos de control inmunitarios (IPCI) que actúan  
mo (40 paquetes/año) y diagnóstico de cáncer de len- sobre el levantamiento de las barreras de inmunotole-  
gua metastásico. Se inicia quimioterapia neoadyuvante rancia al cáncer.  
con pembrolizumab durante dos meses (200 mg cada  
El principio de la inmunoterapia contra el cán-  
2
1 días) y, posteriormente, se procede a la resección de cer es amplificar la reacción inmunitaria antitumoral  
hemilengua derecha y linfadenectomía cervical bilateral. adaptativa citotóxica mediada por células T. Una de  
A los tres meses de iniciado el tratamiento el pa- las estrategias que se utilizan en la actualidad es blo-  
ciente refiere aisladas palpitaciones y un fino temblor quear puntos de control inmunitarios inhibidores:  
distal. Se constata un valor de TSH 0,01 µUI/ml y de PD1 (muerte celular programada 1), PDL1 (ligando  
T4 libre de 7,8 ng/dl. La ecografía de tiroides eviden- 1 de muerte celular programada) o CTLA4 (antígeno  
cia parénquima glandular heterogéneo. Se inicia trata- 4 de linfocitos T citotóxicos). La inhibición de estos  
miento con metimazol 5 mg/día. Por manifestar aste- puntos de control inmunitarios impide frenar la proli-  
nia progresiva se solicita interconsulta con servicio de feración y activación de las células T contra las células  
,
Endocrinología. En la evaluación inicial se evidencia tumorales. Actualmente se comercializan tres familias  
aceptable estado general, con un peso corporal de 65 de IPCI: anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab),  
kg, presión arterial 130/80 mmHg, FC 70 latidos/min, anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab) y anti-PDL1  
afebril, bocio difuso grado 2 sin adenomegalias latero- (avelumab, atezolizumab, durvalumab). Ipilimumab  
cervicales palpables. Se solicita un nuevo laboratorio fue aprobado en 2011 por la Food and Drug Admi-  
donde se constata una TSH de 54 µUI/ml y una T4 nistration (FDA) para el melanoma avanzado. Ipilimu-  
libre de 0,11 ng/dl con anticuerpos antitiroperoxidasa mab es un anticuerpo monoclonal (mAb) IgG1 huma-  
(
ATPO) y anti-receptor de TSH (TRAb) negativos. Se no que bloquea CTLA-4, un IPCI de la activación de  
suspende metimazol e inicia levotiroxina 100 µg/día, la células T. El pembrolizumab y el nivolumab son mAb  
cual durante el seguimiento se incrementa a 112 µg/día IgG4 y regulan la activación de las células T mediante  
por hallarse una TSH de 5,4 µUI/ml.  
el bloqueo de PD-1. Ambos fueron aprobados por la  
FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma avan-  
zado. Posteriormente, pembrolizumab fue aprobado  
Revisión de la literatura  
El desarrollo de la biología molecular y la inmu- para cáncer de pulmón de células no pequeñas (NS-  
nología del cáncer ha traído cambios drásticos en las CLC), linfoma de Hodgkin refractario, linfoma pri-  
terapias oncológicas de los últimos años. Además de mario de células B grandes del mediastino y carcinoma  
la quimioterapia citotóxica convencional ahora están urotelial metastásico o localmente avanzado. Final-  
disponibles nuevos enfoques terapéuticos basados en el mente, la FDA aprobó tanto el pembrolizumab como  
perfil molecular del tumor, como los inhibidores de la el nivolumab para su uso en pacientes seleccionados  
tirosina quinasa (ITQ) que bloquean ciertas señales au- con cánceres con alto índice de inestabilidad de micro-  
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satélites (MSI) y deficiencia en la reparación de errores que produce hipopituitarismo y conduce a insuficiencia  
de emparejamiento, que han progresado con la qui- adrenal (IA) central, hipotiroidismo central e hipogo-  
mioterapia estándar (nivolumab en cáncer colorrectal nadismo hipogonadotrópico y enfermedad tiroidea (hi-  
metastásico con alto índice de MSI y pembrolizumab potiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis) o anomalías  
para el tratamiento de tumores sólidos alto-MSI irrese- en las pruebas de función tiroidea. Las endocrinopatías  
,
,
cables o metastásicos en adultos y pediátricos). Nivo- notificadas con menos frecuencia incluyen diabetes me-  
lumab también fue aprobado para NSCLC, carcinoma llitus (DM) tipo 1 (DM1), IA primaria, hipercalcemia  
de células renales de riesgo bajo a intermedio, linfoma e hipoparatiroidismo. La hipofisitis aparece con mayor  
de Hodgkin, cáncer urotelial localmente avanzado, frecuencia en mujeres y en hombres mayores de 60  
carcinoma hepatocelular (que progresó después de so- años. La toxicidad esquelética parece ser poco común,  
rafenib), carcinoma de células escamosas de cabeza y representando menos del 1% de los informes genera-  
cuello localmente avanzado o metastásico y NSCLC les. El reconocimiento temprano y el manejo adecuado  
metastásico (que tienen progresión de la enfermedad de estas toxicidades son fundamentales para reducir la  
durante o después del tratamiento quimioterapia con aparición de complicaciones potencialmente mortales.  
base en platino). En 2015 se autorizó la primera com- La interpretación de los resultados de la evaluación hor-  
binación de inmunoterapia de ipilimumab más nivo- monal puede complicarse por la enfermedad aguda y  
lumab para melanoma avanzado. Más recientemente, la administración de medicamentos que afectan el eje  
la FDA aprobó tres nuevos IPCI: atezolizumab, durva- pituitario-tiroideo-suprarrenal. Además, con excepción  
lumab y avelumab, todos ellos mAbs dirigidos contra de las pruebas de función tiroidea, las pruebas de labo-  
el ligando 1 de muerte programada (PD-L1). Atezo- ratorio para la disfunción endocrina rara vez se realizan  
lizumab está aprobado para pacientes con carcinoma de forma rutinaria. En esta oportunidad, vamos a revisar  
urotelial localmente avanzado o metastásico que no la disfunción tiroidea asociada a IPCI.  
son elegibles para quimioterapia con cisplatino y tam-  
La disfunción tiroidea es un efecto secundario fre-  
bién para pacientes con NSCLC que tienen progresión cuente de los ICPI. La incidencia de hipotiroidismo va-  
de la enfermedad durante o después de la quimiotera- ría del 6 al 13% y la tirotoxicosis varía del 3 al 16%. Sin  
pia que contiene platino. Avelumab está aprobado para embargo, cuando se incluyen el hipotiroidismo o el hi-  
uso en pacientes con carcinoma de células de Merkel y pertiroidismo subclínicos, la incidencia puede alcanzar  
carcinoma urotelial que tienen progresión de la enfer- el 28% y el 22%, respectivamente. El riesgo de hiperti-  
medad durante o después de la quimioterapia. Durva- roidismo e hipotiroidismo es mayor en pacientes trata-  
lumab está aprobado para uso en pacientes con carci- dos con anti-PD1 frente a anti-PD-L1 y anti-CTLA-4.  
noma urotelial que tienen progresión de la enfermedad Con la combinación de inmunoterapia el riesgo de to-  
durante o después de la quimioterapia con platino o xicidad tiroidea es aproximadamente el doble que con  
como tratamiento neoadyuvante o adyuvante.  
monoterapia. La disfunción tiroidea ocurre con mayor  
Los anti-CTLA-4 y anti-PD-1/PD-L1 antagoni- frecuencia entre el 2° y 4° ciclo, pero se han reportado  
zan la actividad antitumoral al bloquear los reguladores casos hasta tres años después del inicio del tratamiento,  
negativos de la función de las células T que existen tanto o incluso tan tempranamente como en el primer ciclo.  
en las células inmunitarias como en las tumorales. Sin En la Tabla I se expone la mediana de tiempo (en meses)  
embargo, este efecto sobre el sistema inmunitario puede desde el inicio de tratamiento con IPCI y el desarrollo  
desencadenar eventos adversos relacionados como, por de la toxicidad tiroidea. El riesgo de desarrollar trastor-  
ejemplo, trastornos gastrointestinales (enterocolitis, en- no tiroideo depende, al igual que para los ITQ, de los  
,
fermedad celíaca, gastritis), dermatológicos (erupción antecedentes del paciente (predominio femenino y en  
maculopapular, vitíligo, psoriasis), hepáticos (hepatitis) ancianos), la existencia de trastorno tiroideo asociado, el  
y endocrinos. Aunque con menor frecuencia, puede tiempo de exposición y la combinación con otro IPCI.  
ocurrir toxicidad en sistema nervioso central, pulmones, No está formalmente establecido que la presencia de  
riñones, páncreas, médula ósea y ojos.  
ATPO o Tg-Abs, o los niveles de TSH en el extremo  
La incidencia de efectos adversos endocrinológicos superior del rango normal antes de la prescripción de  
(
EAE) notificados con el uso de IPCI oscila entre el 5 inmunoterapia estén asociados con una mayor riesgo de  
y el 20%. Los más comunes son la hipofisitis aguda disfunción tiroidea.  
,
1
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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO  
disFunción tirOidea asOciada a inMunOteraPia  
Tabla I. Mediana de tiempo en meses entre inicio de la inmunoterapia y toxicidad tiroidea (modificado de Del  
Rivero y col.).  
Clase de IPCI  
Anti-CTLA4  
Ipilimumab  
Anti-PD1  
Anti-PDL1  
Atezolizumab  
Nombre de IPCI  
Nivolumab  
Pembrolizumab  
3
,2 (1,4-5,8) en CCR  
Hipertiroidismo  
Hipotiroidismo  
1,64 (1,18-3,64)  
2,13 (0,85-2,96)  
0,76-1.48 (0,03-14,2)  
2-3 (0,03-22)  
1,4 (0,03-22)  
4
4
,9 (0,69-31) en NSCLC  
5
,4 (0,69-11,3) en CCR  
3,5 (0,03-19)  
,8 (0,49-31) en NSCLC  
Abreviaturas: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitario; CCR, carcinoma de células renales; NSCLC, cáncer de pulmón de  
células no pequeñas  
Actualmente, se acepta que esta toxicidad se debe para lograr la normalización de las pruebas de función  
a una tiroiditis linfocítica silente, que en su presentación tiroidea. También se recomienda repetir las pruebas de  
clínica es similar a la tiroiditis posparto, en el momento función tiroidea antes de cada dosis de inmunoterapia,  
de la reactivación fisiológica del sistema inmune. Tras dentro de las 6 a 8 semanas posteriores al inicio del re-  
la amplificación de la respuesta inmunitaria adaptativa, emplazo de hormonas tiroideas o ante cambio de dosis.  
se produce una reacción inmunitaria citotóxica media- Antes de iniciar tratamiento con levotiroxina es perti-  
da por células ligada a células NK maduras, células T nente descartar insuficiencia adrenal concomitante.  
colaboradoras CD4+ y células T CD8+ citotóxicas. A  
diferencia de las enfermedades autoinmunes típicas, por Hipertiroidismo  
ejemplo, los trastornos autoinmunes iatrogénicos rela-  
Los síntomas más comunes de hipertiroidismo son  
cionados con ICPI se acompañan de una disminución pérdida de peso y taquicardia. Otros síntomas pueden  
de algunas células inmunosupresoras y un aumento de ser la intolerancia al calor, temblores, ansiedad, diarrea  
la expresión de HLA-DR en la superficie de los mono- y síntomas de actividad hipermetabólica. El diagnóstico  
citos CD14+CD16+. Sin embargo, es posible que esta se lleva a cabo ante niveles elevados de T4 libre o triyo-  
concepción fisiopatológica evolucione con el surgimien- dotironina total (T3T) junto a niveles bajos de TSH.  
to de nuevas investigaciones.  
Esta complicación suele aparecer entre los 21 y 75 días  
de iniciado el IPCI. Mientras que la enfermedad de  
Graves-Basedow es muy rara, la tiroiditis es la causa más  
Hipotiroidismo primario  
Los síntomas que nos pueden hacer sospechar esta frecuente de tirotoxicosis y se observa con mayor fre-  
condición consisten en aumento de peso, intolerancia cuencia con los inhibidores de PD-1/PD-L1 que con los  
al frío, estreñimiento, depresión, pérdida de cabello, agentes anti-CTLA-4. La mayoría de las anomalías ti-  
edema y astenia. El diagnóstico se establece mediante roideas son de bajo grado; sin embargo, se han notifica-  
pruebas de laboratorio que muestran TSH alta y T4 li- do casos de tormenta tiroidea. El diagnóstico diferencial  
bre baja. Si estas pruebas son positivas, se recomiendan más importante es el síndrome del eutiroideo enfermo,  
pruebas adicionales de ATPO. Los pacientes con hipo- caracterizado por TSH baja, pero no completamente su-  
tiroidismo primario deben recibir reemplazo con levo- primida, y niveles normales o bajos de T4 libre y T3T.  
tiroxina según las pautas actuales, comenzando con una  
Entre las pruebas complementarias, se puede pro-  
dosis de 0,8 a 1,6 µg/kg.día. Sin embargo, en pacientes ceder a la determinación de los TRAbs o los ATPO.  
de edad avanzada y pacientes con enfermedades cardía- También podría plantearse un estudio de captación y  
cas, se recomienda una dosis inicial más baja de 25 a centellograma tiroideo en casos donde la etiología no  
5
0 µg por día con un aumento lento de la titulación esté clara. Sin embargo, debido a que la principal causa  
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO  
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Tabla II. Guías para el manejo de los trastornos tiroideos asociados a inmunoterapia (modificado de Deligiorgi y col.).  
ASCO25  
SITC26  
NCCN27  
ESMO28  
G1: continuar con  
IPCI  
G2: podría evaluarse  
suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas  
HS: continuar IPCI  
HS: LT4 si astenia  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
semanas.  
Titulación de LT-4  
hasta normalización de  
TSH.  
TSH ≥10 µUI/ml o  
TSH ≥4 µUI/ml +  
síntomas: LT-4  
G ≤2: LT-4  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
Evaluación de función semanas y titulación  
tiroidea cada 4-6 de dosis.  
semanas y titulación  
de dosis  
TSH ≥10 µUI/ml y/o  
síntomas: LT-4  
Tiroiditis inflamatoria:  
prednisona 1 mg/  
kg.día con descenso  
gradual.  
Hipotiroidismo  
pocas semanas y  
titulación de dosis.  
G ≥3: suspensión de  
IPCI y LT4  
Consulta  
endocrinológica  
Considerar suspensión  
de ICPI en caso de  
paciente sintomático  
G-4: LT-4 y  
suspensión de IPCI  
LT-4 EV en caso de  
mixedema.  
Consulta  
endocrinológica  
G1: continuar con  
IPCI  
G2: podría evaluarse  
suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas  
β-bloqueantes.  
No síntomas:  
β-bloqueantes.  
continuar IPCI.  
Evaluación de función  
tiroidea cada 2  
semanas.  
En raras situaciones:  
MMI o esteroides.  
G3-4: igual que G2.  
β-bloqueantes.  
Tirotoxicosis  
Pacientes internados:  
prednisona 1-2 mg/  
kg.día (o equivalente)  
con descenso en 1-2  
semanas.  
Evaluación de función  
tiroidea cada 4-6  
semanas.  
Suspensión de IPCI  
hasta resolución de  
síntomas.  
Suspensión de IPCI en  
caso de toxicidad G≥3  
Solución saturada de  
yoduro de potasio o  
tionamidas  
Abreviaturas: ASCO, American Society of Clinical Oncology; SITS, Society of Inmunotherapy of Cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network;  
ESMO, European Society for Medical Oncology; G, grado: IPCI, inhibidores de puntos de control inmunitarios; TSH, tirotrofina; LT-4, levotiroxina;  
MMI; metimazol.  
es la tiroiditis, el impacto en el manejo clínico de estas  
La tirotoxicosis causada por tiroiditis debe tratarse  
exploraciones resulta insignificante. En casos excepcio- de manera sintomática con betabloqueantes (por ejem-  
nales, donde se constaten hallazgos clínicos relacionados plo, 40-120 mg de propranolol por vía oral al día en  
con la enfermedad de Graves (por ejemplo, oftalmopatía dosis divididas, o 25-50 mg de atenolol por vía oral una  
de Graves) estaría indicada la determinación de TRAbs o dos veces al día) para lograr un control de la taquicar-  
y/o relación de captación tiroidea.  
dia, los temblores y otros signos y síntomas relacionados  
1
40  
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disFunción tirOidea asOciada a inMunOteraPia  
con la tirotoxicosis. En casos raros de tirotoxicosis grave, Discusión del caso  
puede plantearse un curso corto de glucocorticoides (1 El caso presentado describe un paciente que pre-  
mg/kg.día de prednisona o equivalente durante 1 a 2 senta toxicidad tiroidea, puntualmente una tiroiditis  
semanas). Su utilidad radicaría tanto en su capacidad inducida por pembrolizumab, con una fase inicial de ti-  
para suprimir la destrucción tiroidea como por la in- rotoxicosis seguida de hipotiroidismo. La utilización de  
hibición de la conversión periférica de T4 a T3, la hor- metimazol durante la fase de tirotoxicosis fue incorrecta.  
mona tiroidea más activa. Es importante resaltar que los Eventualmente, podría haberse instaurado tratamiento  
fármacos antitiroideos como las tionamidas (en nuestro sintomático con betabloqueantes y/o glucocorticoides.  
medio, el metimazol) y el yodo radiactivo (yodo-131) Como refleja la literatura, la enfermedad de Graves es  
no tienen ningún papel en la tirotoxicosis inducida por muy rara; sin embargo, en caso de duda diagnóstica po-  
IPCI, ya que esta toxicidad no es causada por un exceso drían haberse determinado ATPO y/o TRAbs. El trata-  
de síntesis de hormona tiroidea sino por la destrucción miento ulterior con levotiroxina, durante la fase de hi-  
de la tiroides. Asimismo, la tiroiditis es un proceso auto- potiroidismo, se llevó a cabo con la dosis diaria habitual  
limitado que conduce, de manera inexorable, al hipoti- (1,5-1,7 µg/kg.día).  
roidismo transitorio o permanente en una mediana de 6  
a 12 semanas. Por lo tanto, se sugiere la reevaluación de Conclusiones  
los niveles de TSH y T4L cada 2-3 semanas. Ante una  
elevación de TSH ≥10 mUI/ml y/o niveles bajos de T4L adversos más comunes durante la inmunoterapia anti‐  
se justifica el inicio de terapia con levotiroxina. PD‐1. Durante la fase de tirotoxicosis, el uso sistemático  
La disfunción tiroidea se encuentra entre los efectos  
Se han publicado varias guías para el manejo de de tionamidas no se encuentra justificado ya que el pro-  
los trastornos de la tiroides inducidos por IPCI (Ta- ceso de tiroiditis es autolimitado, y la mayoría de las veces  
bla II). 2  
5-28  
evoluciona espontáneamente hacia el hipotiroidismo.  
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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO