Rev. Méd. RosaRio 90: 123-129, 2024
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 123
DIABETES MODY 2 Y 3: REPORTE DE 4 CASOS CON MUTACIONES
NUEVAS
ChiaRpenello JavieR
1,2
; FResCo agustín
3
1) Coordinador del Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición del Hospital Provincial del
Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina.
2) Centro de Endocrinología de Rosario, Rosario, Santa Fe, Argentina.
3) Miembro titular del Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición del Hospital
Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina.
Resumen
Introducción: la diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) es un grupo de enfermedades monogé-
nicas, de herencia autosómica dominante, que se caracterizan por la disfunción no autoinmune de las células β.
La hiperglucemia suele aparecer antes de los 25 años y se asocia con defectos primarios en la secreción de insulina.
Material y Métodos: estudio retrospectivo donde se incluyeron pacientes con Diabetes MODY diagnosticados en
el Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición.
Resultados: se diagnosticaron un total de 4 pacientes: 3 casos de DBT MODY 2 y 1 casos de MODY 3. También
se rescataron 4 pacientes más con diagnóstico de diabetes mellitus cuyos estudios genéticos arrojaron mutaciones
no deletéreas de la enzima HNF1A pero que sin embargo presentan un comportamiento clínico compatible con
diabetes MODY.
Discusión: en esta publicación se describen 3 pacientes Diabetes MODY 2 (dos de ellos hermanos) y 1 paciente con
MODY 3 cuyas mutaciones en las enzimas no tienen precedentes bibliográcos. Además se exponen otros 4 casos
con diagnóstico de diabetes mellitus que presentan mutaciones no deletéreas y negativas para MODY 2 y 3, pero
que tienen comportamiento clínico similar.
Conclusión: la importancia es presentar tres mutaciones de Diabetes MODY 2 y una de MODY 3 no reportadas
previamente en la literatura cientíca a nivel mundial.
Todos los pacientes tuvieron el comportamiento esperable de cada tipo de la enfermedad: los tipo 2 se encuentran
estables solo con medidas higiénico-dietéticas al igual que el tipo 3 que se encuentra aún en edades tempranas.
Palabras claves: diabetes, MODY 2, MODY 3, mutaciones no reportadas, mutaciones no deletéreas
DIABETES MODY 2 AND 3: REPORT OF 4 CASES WITH NEW MUTATIONS
Abstract
Introduction: MODY diabetes (Maturity Onset Diabetes of the Young) is a group of monogenic diseases, of autosomal
dominant inheritance, characterized by non-autoimmune dysfunction of β cells. Hyperglycemia usually appears before the
age of 25 and is associated with primary defects in insulin secretion.
Material and Methods: a retrospective study including patients with MODY Diabetes diagnosed in the Endocrinology,
Metabolism and Nutrition Service.
Results: a total of 4 patients were diagnosed: 3 cases of MODY 2 DBT and 1 cases of MODY 3. 4 more patients with
a diagnosis of diabetes mellitus were also rescued whose genetic studies revealed non-deleterious mutations of the HNF1A
enzyme but nevertheless present a clinical behavior compatible with MODY diabetes.
Rev. Méd. RosaRio 90: 123-129, 2024
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO124
Discussion: this publication describes 3 MODY 2 Diabetes patients (two of them brothers) and 1 patient with MODY 3
whose mutations in the enzymes have no bibliographic precedents. In addition, another 4 cases with a diagnosis of diabetes
mellitus are exposed that present non-deleterious and negative mutations for MODY 2 and 3, but that have similar
clinical behavior.
Conclusion: the importance is to present three MODY 2 Diabetes mutations and one MODY 3 mutations not previously
reported in the scientic literature worldwide.
All patients had the expected behavior of each type of disease: type 2 is stable only with hygienic-dietary measures, as is type
3, which is still at an early age.
Key words: diabetes, MODY 2, MODY 3, unreported mutations, non-deleterious mutations
Introducción
La diabetes MODY (Maturity Onset Diabetes of the
Young) es un grupo genéticamente y clínicamente he-
terogéneo de enfermedades monogénicas, de herencia
autosómica dominante, que se caracterizan por la dis-
función no autoinmune de las células β.
1,2
La hiperglu-
cemia suele aparecer antes de los 25 años y se asocia con
defectos primarios en la secreción de insulina.
3-5
En general en estos tipos de diabetes los pacientes
no son obesos (lo que nos ayuda a diferenciarlos clíni-
camente de la diabetes mellitus tipo 2), tienen menor
riesgo a complicaciones vasculares, y mayoritariamente
no requieren tratamiento insulínico, solo medidas higié-
nico dietéticas y/o hipoglucemiantes orales.
SUBTIPOS DE
DIABETES MODY
GEN
INVOLUCRADO
MODY 1 Factor nuclear del hepatocito 4 alfa (HNF4A)
MODY 2 Glucoquinasa (GCK)
MODY 3 Factor nuclear del hepatocito 1 alfa (HFN1A)
MODY 4 Homeosecuencia pancreática y duodenal 1 (PDX1)
MODY 5 Factor nuclear del hepatocito 1 beta (HFN1B)
MODY 6 NEUROD1
MODY 7 KLF11
MODY 8 CEL
MODY 9 PAX4
MODY 10 INS
MODY 11 BLK
MODY 12 ABC8
MODY 13 KCNJ11
MODY 14 APPL1
Tabla I. Genes involucrados en cada variante de Diabetes MODY.
Aunque se desconoce la prevalencia exacta de
MODY, se estima que estas variantes son responsables
del 2 al 5% de todos los casos de diabetes no insulino-
requiriente. Hay más de 800 mutaciones conocidas aso-
ciadas con MODY y otras nuevas se están descubrien-
do.
3
Estas deleciones son heterocigotas y se han identi-
cado 13 genes implicados que determinan los subtipos
de la enfermedad.
6-8
(ver tabla I)
La frecuencia de cada subtipo varía según la pobla-
ción estudiada, la estrategia utilizada y el método de
pesquisa, pero universalmente los patrones más preva-
lentes lo integran las mutaciones de genes que codican
la expresión de la glucokinasa (GCK): MODY 2; y en el
factor nuclear hepatocítico 1 alfa (HNF1A): MODY 3.
9
diabetes Mody 2 y 3: RepoRte de 4 Casos Con MutaCiones nuevas
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 125
La GCK participa como sensor pancreático de la glice-
mia para la secreción de insulina, y el HNF1A participa
en la acción de la insulina a nivel hepático.
10
Material y Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo donde se incluye-
ron pacientes con Diabetes MODY diagnosticados en el
Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Nutrición
del Hospital Provincial del Centenario, en la ciudad de
Rosario, Provincia de Santa Fe, República Argentina,
en un período de tiempo comprendido desde el mes de
enero del año 2011 a julio del 2020.
Los diagnósticos se hicieron mediante estudios gené-
tico-molecular, la metodología empleada fue la extracción
del ADN genómico y la ampliación mediante PCR de re-
giones codicantes e intrónicas anqueantes del gen afec-
tado. Luego se prepararon las reacciones de secuenciación
tipo Sanger de ADN, y mediante herramientas bioinfor-
máticas se analizó el impacto de la proteína y su funciona-
lidad en comparación con secuencias de referencia.
Resultados
Se diagnosticaron un total de 4 pacientes: 3 casos
de DBT MODY 2 (pacientes 2A, 2B y 2C) y 1 caso de
MODY 3 (paciente 3A).
Casos con DBT MODY 2:
- Paciente 2A: se observó una mutación en el exón 6
que consiste en la deleción de una Citosina (C) en he-
terocigosis (c.617delC) que produce un corrimiento del
marco de lectura de la proteína (p.r206fs).
- Paciente 2B y 2C (hermanos): en el exón 4 se ob-
servó la deleción de una Citosina (C) en heterocigosis:
(c.477delC) generando un corrimiento del marco de
lectura a partir de la isoleucina 159 (p.lle159fs).
Estos dos cambios no han sido previamente descrip-
to en la base de datos ni en la bibliografía consultada (a
excepción de dos publicaciones anteriores de la misma
autoría: Chiarpenello et al.); sin embargo, dado que las
deleciones observadas generan un cambio en el marco
de lectura que, presumiblemente, produce a nivel de la
proteína un codón de parada prematuro, lo más proba-
ble es que este cambio afecte a la actividad enzimática y
por tanto sea un cambio patológico.
Caso con DBT MODY 3:
- Paciente 3A: en el exón 7 se ha detectado la transición
de Guanina (G) por una Adenina (A), en heterocicosis
en la posición 1445 (c.1445G>A) que genera un cam-
bio a nivel de la proteína (p.Ser482Asn). Este cambio no
ha sido descripto previamente en las bases de datos ni en
la bibliografía consultada (a excepción de una publica-
ción anterior de la misma autoría: Chiarpenello et al.),
pero puede ser probablemente patogénico.
Todas las historias clínicas se detallan a continuación
sintetizadas en las tablas II y III.
A modo de curiosidad, cabe comentar que también
se rescataron 4 pacientes más con diagnóstico de diabe-
tes mellitus cuyos estudios genéticos arrojaron mutacio-
nes no deletéreas de la enzima HNF1A pero que sin em-
bargo presentan un comportamiento clínico compatible
con diabetes MODY debido a que no tienen sobrepeso,
hay ausencia de autoinmunidad y fueron detectados en
edades tempranas de la vida. Estos casos no presentan
ninguna deleción compatible con MODY 2, pero no
han podido ser estudiados genéticamente para otras va-
riante más allá de la 2 y 3.
Varios de estos cambios genéticos en la HNF1A han
sido reportados en la bibliografía mundial previa junto
a otras mutaciones patógenas en pacientes con diagnós-
tico de Diabetes MODY tipo 3.
Las historias clínicas se exponen en las tablas IV y V.
Discusión
En esta publicación se describen 3 pacientes Diabe-
tes MODY 2 (dos de ellos hermanos) y 1 paciente con
MODY 3 cuyas mutaciones en las enzimas no tienen
precedentes bibliográcos. Además se exponen otros 4
casos con diagnóstico de diabetes mellitus que presen-
tan mutaciones descriptas molecularmente como no de-
letéreas y negativas para MODY 2 y 3, pero que tienen
comportamiento clínico similar exceptuando la ausen-
cia de antecedentes familiares.
La Diabetes MODY es una forma de presentación
de diabetes que en los últimos años ha aumentado su
diagnóstico por métodos genético-moleculares, y sus va-
riantes más frecuentes son la 2 y la 3. El tipo MODY 2
se caracteriza generalmente por hiperglicemia leve asin-
tomática, sin complicaciones vasculares y que presenta
niveles de hemoglobina glicosilada (Hb1Ac) siempre
menores a 7,5 % de manera estable. En cambio, el tipo
3 suele tener un comportamiento normoglucémico en
la infancia pero con un defecto progresivo de deterioro
de la secreción de insulina, por lo cual los requisitos te-
rapéuticos aumentan y son propensos a complicaciones
vasculares en la adultez.
16
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Paciente Paciente 2A
Paciente 2B
(hermano del paciente 2C)
Paciente 2C
(hermano del paciente 2B)
Sexo F F F
Edad de diagnóstico 5 años. 9 años. 7 años.
Peso 23,6 kg. 33,2 kg. 20 kg.
Talla 1,17 m. 1,42 m. 1,18 m.
IMC 17,01 (DS +1) 16,37 (DS 0) 16,36 (DS entre 0 y +1)
Comorbilidades
- Comunicación interauricular.
- Padre con DBT MODY 2 con
la misma mutación.
- Hiperbilirrubinemia neonatal
transitoria.
- Padre, dos tías paternas y abuela
paterna DBT sin estudios genéticos.
- Padre, dos tías paternas y
abuela paterna DBT
sin estudios genéticos.
Laboratorio
al momento del
diagnóstico
- Glicemia ayunas: 124 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 6,6 %
(VN: < 5,6 %)
- Insulinemia: 2,57 uU/mL
(VN: 4,4-14,6 uU/mL)
- Péptido C: 0,44 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
- Ac ICA 512: negativo.
(Positivo: ≥ 15 U/mL)
- Ac antiinsulina: negativo.
(Positivo: ≥ 0,4 U/mL)
- Glicemia ayunas: 152 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 7,1 %
(VN: < 5,6 %)
- Péptido C: 1,16 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL).
- Glicemia ayunas:
131 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 6,9 %
(VN: < 5,6 %)
- Péptido C: 0,56 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL).
Motivo de consulta Hiperglicemia. Hiperglicemia. Hiperglicemia.
Mutación del gen
GCK
En el exón 6: c.617 del C
(p.r206fs).
En el exón 4: c.477 del C (p.Ile159fs).
En el exón 4: c.477 del C
(p.Ile159fs).
Referencias: IMC: Índice de Masa Corporal; DS: desvío estándar; F: Femenino; Hb1Ac: Hemoglobina glicosilada 1Ac; m.: metros; DBT:
Diabetes Mellitus; VN: valor normal.
Tabla II. pacientes con diagnóstico de Diabetes MODY 2. Ninguna de las mutaciones ha sido previamente repor-
tada aún a excepción de 2 trabajos anteriores del mismo autor: Chiarpenello, J. et al.
Las características clínicas antes mencionadas coinci-
den con la cohorte de este trabajo debido a que los tres
pacientes MODY 2 se encuentran solo realizando tra-
tamiento higiénico-dietético, con buen estado clínico,
automonitoreos estables (con hemoglobina glicosilada
1Ac dentro de los valores expresados en el párrafo ante-
rior) y curva de crecimiento dentro del objetivo medio
parental. Y en cuanto al MODY 3 que se encuentra aún
en la etapa de la adolescencia tampoco requirió hasta
ahora ningún hipoglicemiante oral o insulina, pero po-
siblemente si lo necesite al llegar a mayor edad.
Conclusión
El valor de esta publicación es la de presentar tres
mutaciones de Diabetes MODY 2 y una de MODY 3
no reportadas previamente en la literatura cientíca a
nivel mundial.
Todos los pacientes tuvieron el comportamiento es-
perable de cada tipo de la enfermedad: los tipo 2 se en-
cuentran estables solo con medidas higiénico-dietéticas
al igual que el tipo 3 que se encuentra aún en edades
tempranas.
Es importante sospechar Diabetes MODY en todo
niño o adolescente que ha sido diagnosticado como dia-
bético tipo 1, pero que se presenta con autoinmunidad
negativa y persistencia de niveles adecuados de péptido
C; y en aquellos pacientes con diagnóstico de Diabetes
Mellitus tipo 2 que no presentan características de insu-
linoresistencia.
La sospecha clínica y la realización de estudios com-
plementarios adecuados contribuyen a la llegada de un
diagnóstico precoz y con ello la instauración de un trata-
miento adecuado, pasos fundamentales para la mejoría
del pronóstico de las enfermedades.
diabetes Mody 2 y 3: RepoRte de 4 Casos Con MutaCiones nuevas
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Referencias: IMC: Índice de Masa Corporal; DS: desvío estándar; F: Femenino; Hb1Ac: Hemoglobina glicosilada 1Ac; m.: metros; DBT:
Diabetes Mellitus; VN: valor normal.
Referencias: IMC: Índice de Masa Corporal; DS: desvío estándar;
M: masculino; Hb1Ac: Hemoglobina glicosilada 1Ac; m.: metros;
DBT: Diabetes Mellitus; VN: valor normal.
Paciente Paciente 3E
Sexo M
Edad de diagnóstico 12 años.
Peso 42,6 kg
Talla 1,47 m.
IMC 19,71 (DS entre 0 y +1)
Comorbilidades - Padre DBT sin estudios genéticos
Laboratorio
al momento del
diagnóstico
- Glicemia ayunas:
130 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 5,4 %
(VN: < 5,6 %)
- Fructosamina:
229,9 umol/L
(VN: 205-285 umol/L)
- Péptido C: 1,29 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
Motivo de consulta Hipoglicemia.
Tabla III. paciente con diagnóstico de Diabetes MODY
3. Solo fue descripto en una publicación anterior de la
misma autoría: Chiarpenello, J. et al.
Paciente Paciente 0A Paciente 0B Paciente 0C Paciente 0D
Sexo F F M M
Edad de diagnóstico 28 años. 9 años. 9 años. 5 años.
Peso 39,5 kg. 27,9 kg. 40,4 kg. 16,9 kg.
Talla 1,6 m. 1,29 m. 1,39 m. 1,04 m.
IMC 15,42 16,76 ( DS 0) 20,9 (DS entre +1 y +2) 15,62 (DS entre el -1 y 0)
Comorbilidades
- Sin antecedentes familiares
de DBT.
- Partos prematuros.
- 1 aborto natural.
- Sin antecedentes
familiares de DBT.
- Reujo ureterovesical.
- Sin antecedentes familiares
de DBT.
- Hipotiroidismo.
- Sin antecedentes familiares
de DBT.
Laboratorio
al momento del
diagnóstico
- Glicemia ayunas:
128 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 6,4 %
(VN: < 5,6 %)
- Insulinemia:
5,5 uU/mL
(VN: 4,4-14,6 uU/mL)
- Albuminuria:
26,2 mg/24 hs
(VN: < 30 mg/24 hs)
- Péptido C: 0,48 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
- Ac ICA 512: negativo.
(Positivo: ≥ 15 U/mL)
- Glicemia ayunas: 149 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 5,4 %
(VN: < 5,6 %)
- Fructosamina: 259 umol/L
(VN: 205-285 umol/L)
- Péptido C: 0,8 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
- Ac ICA 512: negativo.
(Positivo: ≥ 15 U/mL)
- Ac anti insulina: negativo.
(Positivo: ≥ 0,4 U/mL)
- Glicemia ayunas:
120 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 6,1 %
(VN: < 5,6 %)
- Fructosamina:
247 umo/L
(VN: 205-285 umol/L)
- Péptido C: 1,7 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
- Ac ICA 512: negativo.
(Positivo: ≥ 15 U/mL)
- Glicemia ayunas:
180 mg/dL
(VN: 70-100 mg/dL)
- Hb1Ac: 4 %
(VN: < 5,6 %)
- Fructosamina:
220,4 umol/L
(VN: 205-285 umol/L)
- Péptido C: 1,01 ng/mL
(VN: 0,5-2 ng/mL)
- Insulinemia: 5,5 uU/mL
(VN: 4,4-14,6 uU/mL)
- Ac anti GAD: negativo.
(Positivo: ≥ 5 U/mL)
- Ac ICA 512: negativo.
(Positivo: ≥ 15 U/mL)
Tabla IV. pacientes con mutaciones no deletéreas de la enzima HNF1A pero con comportamiento compatible con
diabetes MODY .
Rev. Méd. RosaRio 90: 123-129, 2024
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO128
Paciente
Mutaciones del gen
HNF1A
Referencias
Paciente
0A
En el exón 4
c.864G>C
4 casos en una familia de República de Malta (1 padre y 3 hijos) 2019.
(11)
En el exón 4
g.15772G>C
Variante no reportada.
Paciente
0B
En el exón 4
c.864G>C
4 casos en una familia de República de Malta (1 padre y 3 hijos) 2019.
(11)
En el exón 1
c.79A>C
74 casos en Turquía 2018.
(12)
1 caso en Noruega 2017.
(13)
En el exón 4
g.15772G>C
Variantes no reportadas.
En el exón 1
g.305A>C
Paciente
0C
En el exón 1
c.79A>C
74 casos en Turquía 2018.
(12)
1 caso en Noruega 2017.
(13)
En el exón 7
c.1460G>A
1 caso en Noruega 2017.
3 casos en una familia de China (1 padre y 2 hijos) 2017.
(14)
En el exón 1
c.51C>G
1 caso en Suiza 2010.
(15)
En el exón 7
c.1375C>T
3 casos en una familia de China (1 padre y 2 hijos) 2017.
(14)
En el exón 1
g.305A>C
Variantes no reportadas.
En el exón 7
g.19082G>A
En el exón 1
g.277G>C
En el exón 7
g.18997C>T
En el intrón 8
g.19130G>A
Paciente
0D
En el exón 4
c.864G>C
4 casos en una familia de República de Malta (1 padre y 3 hijos) 2019.
(11)
En el exón 1
c.79A>C
74 casos en Turquía 2018.
(12)
1 caso en Noruega 2017.
(13)
En el exón 7
c.1460G>A
1 caso en Noruega 2017.
(13)
3 casos en una familia de China (1 padre y 2 hijos) 2017.
(14)
En el exón 4
g.15772G>C
Variantes no reportadas.
En el exón 1
g.305A>C
En el exón 7
g.19082G>A
En el intrón 8
g.19130G>A
Tabla V. cambios mutacionales no deletéreos en la enzima HNF1A en pacientes diabéticos junto con sus antece-
dentes bibliográcos.
diabetes Mody 2 y 3: RepoRte de 4 Casos Con MutaCiones nuevas
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 129
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