Rev. Méd. RosaRio 91: 207-219, 2025

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 207

ESTUDIO EXPLORATORIO: BIOMARCADORES PARA FIBROSIS

HEPÁTICA AVANZADA EN PACIENTES CON HEPATITIS AUTOINMUNE

DEL HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO DE ROSARIO

Rocío staMpone

, valentina nalli

, antonella pacini

, MaRía viRginia ReggiaRdo

, FeRnando

Bessone

, FedeRico tanno

, silvina R. villaR

1,2

1) Instituto de Inmunología Clínica y Experimental Rosario (IDICER-CONICET-UNR), Rosario, Santa Fe,

Argentina.

2) Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Santa Fe, Argentina.

3) Servicio de gastroenterología y hepatología del Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe,

Argentina.

* Dirección de correo electrónico: villar@idicer-conicet.gob.ar o villar_silvina@hotmail.com

Resumen

Introducción

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inamatoria crónica que puede progresar a brosis e incluso a

cirrosis. Aunque la biopsia hepática es el método diagnóstico de referencia, su naturaleza invasiva limita su uso en

el seguimiento hepático del paciente.

Objetivo

Este estudio retrospectivo de carácter exploratorio tuvo como objetivo evaluar la capacidad predictiva de diversos

índices no invasivos para detectar brosis hepática avanzada en pacientes con HAI, con y sin tratamiento inmuno-

supresor.

Materiales y métodos

Se incluyeron pacientes con HAI con estadio de brosis avanzada conrmados por biopsia, y un grupo control. A

partir de parámetros de laboratorio de rutina, se calcularon diversos biomarcadores y se determinó su capacidad

diagnóstica mediante curvas ROC.

Resultados

Los índices APRI y FIB-4 conrmaron su utilidad clínica (AUC>0,80). Además, los índices eritrocitarios RDW-

CV y RDW-SD (AUC>0,90), las enzimas hepáticas ALT, AST, FAL, GGT (AUC>0,70), y los índices compuestos

GGP, RPR y RSP (AUC>0,80) mostraron excelente utilidad diagnóstica, incluso en pacientes bajo tratamiento. En

cambio, AAR, RLR y NLR capacidad predictiva limitada (AUC ~0,5–0,7), lo cual restringe su aplicabilidad clínica.

Conclusión

Este estudio identicó marcadores con alto potencial diagnóstico incluso en pacientes bajo tratamiento inmunosu-

presor y sentó las bases para validarlos en el seguimiento de HAI.

Palabras claves: brosis hepática, biomarcadores no invasivos, hepatitis autoinmune

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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO208

EXPLORATORY STUDY: BIOMARKERS FOR ADVANCED LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH

AUTOIMMUNE HEPATITIS FROM ROSARIO

Abstract

Introduction

Autoimmune hepatitis (AIH) is a chronic inammatory disease that can progress to brosis and even cirrhosis. Although

liver biopsy remains the gold standard for diagnosis, its invasive nature limits its use in the ongoing monitoring of hepatic

status in patients.

Objective

is exploratory retrospective study aimed to evaluate the predictive ability of various non-invasive indices for detecting

advanced brosis in AIH patients, both with and without immunosuppressive treatment.

Materials and Methods

e study included AIH patients with biopsy-conrmed advanced brosis and a control group. Routine laboratory para-

meters were used to calculate various biomarkers, and their diagnostic performance was assessed using ROC curves.

Results

e APRI and FIB-4 indices conrmed their clinical utility (AUC > 0.80). Additionally, erythrocyte indices RDW-CV

and RDW-SD (AUC > 0.90), liver enzymes ALT, AST, ALP, GGT (AUC > 0.70), and composite indices GGP, RPR,

and RSP (AUC > 0.80) demonstrated excellent diagnostic performance, even in treated patients. In contrast, AAR, RLR,

and NLR showed limited predictive capacity (AUC ~0.5–0.7), which reduces their clinical utility.

Conclusion

is study identied highly promising diagnostic markers, even in patients undergoing immunosuppressive therapy, and

laid the groundwork for their validation in AIH monitoring.

Keywords: liver brosis, non-invasive biomarkers, autoimmune hepatitis

IntroduccIón

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad

inamatoria crónica de curso progresivo, cuyo factor

desencadenante aún no se comprende completamente.

Se ha propuesto que su desarrollo puede estar inuen-

ciado por una predisposición genética, mientras que fac-

tores ambientales, como la dieta, el uso de fármacos o

infecciones virales, podrían actuar como promotores en

su patogenia. La enfermedad es mediada por células T y

se asocia con una ruptura de la inmunotolerancia fren-

te a los hepatocitos, lo que conduce a su destrucción,

pudiendo desarrollar brosis, que posteriormente pue-

de progresar a cirrosis e insuciencia hepática terminal.

Aunque la HAI puede afectar a personas de cualquier

edad y sexo, su prevalencia es mayor en mujeres.

1–3

Un estudio reciente evidenció un incremento signi-

cativo en la incidencia y prevalencia de la HAI, con

aumentos de 3.1 y 2.8 veces, respectivamente, en com-

paración con las tasas registradas antes del año 2000.

Estos hallazgos resaltan la importancia de continuar

investigando esta patología para comprender mejor sus

factores predisponentes, mecanismos siopatológicos y

posibles estrategias de manejo.

Las manifestaciones clínicas de la HAI son varia-

bles y uctuantes. Si bien es frecuente la presencia de

síntomas característicos de enfermedad hepática cróni-

ca, como hepatomegalia, esplenomegalia o ictericia, en

algunos casos predominan signos inespecícos como

fatiga, letargo, malestar general, prurito y artralgia. En

otros pacientes, la enfermedad permanece asintomática

hasta estadios avanzados de brosis hepática.

La tera-

pia recomendada para la HAI consiste generalmente en

prednisona sola o en combinación con azatioprina, la

cual ha mostrado ser ecaz en la reducción de la activi-

dad inamatoria y en la mejoría de los parámetros clíni-

cos y bioquímicos.

El diagnóstico de HAI debe basarse en la combina-

ción de los hallazgos clínicos característicos, junto con

criterios bioquímicos (presencia de autoanticuerpos,

niveles elevados de transaminasas, entre otros) e histo-

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 209

lógicos (hepatitis de interfase con afectación periportal,

inltración de células plasmáticas o necrosis).

1,2

La biop-

sia hepática es considerada el estándar de referencia para

la evaluación de la brosis hepática. A pesar de esto su

uso en el monitoreo de la brosis es limitado, ya que se

trata de un procedimiento invasivo, con riesgo de com-

plicaciones, costos elevados y posibilidad de errores de

muestreo.

Estas limitaciones dicultan su aplicación en

el seguimiento del paciente para evaluar la progresión de

la brosis. Por esta razón, se han desarrollado modelos

de diagnóstico no invasivos basados en parámetros de

laboratorio de rutina para evaluar la brosis hepática en

diversas patologías. No obstante, los estudios en HAI

siguen siendo limitados, especialmente en pacientes que

reciben tratamiento inmunosupresor.

En este contexto, el objetivo de nuestro estudio fue

evaluar retrospectivamente una serie de índices no inva-

sivos para determinar su capacidad de predecir brosis

hepática avanzada en pacientes con HAI, utilizando la

biopsia hepática como método de referencia. Conside-

rando que el tratamiento inmunosupresor podría mo-

dicar las variables involucradas en estos índices, fue de

nuestro interés identicar aquellos que conserven un

buen rendimiento diagnóstico en ambos escenarios, con

y sin tratamiento, manteniendo elevados niveles de sen-

sibilidad y especicidad.

MaterIales y Métodos

Población estudiada

Para este estudio exploratorio y retrospectivo, se in-

cluyeron pacientes del Servicio de Gastroenterología y

Hepatología del Hospital Provincial del Centenario Ro-

sario, Argentina con HAI en estadio avanzado de bro-

sis hepática, sin tratamiento inmunosupresor (HAI

S/TTO

n=10), pacientes con HAI bajo tratamiento inmunosu-

presor (prednisona (10 mg/día) y azatioprina (50-100

mg/día)) con brosis en estadio avanzado (HAI

C/TTO,

n=10), y un grupo control (Co) (n=15). Los pacientes

fueron diagnosticados según los criterios denidos por

el informe del Grupo Internacional de HAI.

Los prin-

cipales criterios de exclusión incluyeron lesión hepática

inducida por fármacos y diagnóstico previo de enferme-

dades inamatorias crónicas, infecciosas o autoinmu-

nes, excepto la HAI. El protocolo de investigación fue

aprobado por los Comités Institucionales de Bioética

(Resoluciones Nº 3634/2022, 4305/2022), y el estudio

se llevó a cabo en conformidad con los principios de la

Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento

informado por escrito de todos los individuos antes de

su inclusión en el estudio.

Biopsia hepática

Se analizaron retrospectivamente los informes de

biopsias de pacientes con HAI entre 2017 y 2024, se-

leccionando 10 casos con brosis avanzada en estadio 3

(puentes de brosis entre espacios porta) y/o 4 (cirrosis),

según la clasicación de Scheuer, los pacientes inclui-

dos debían cumplir con todos los criterios de selección y

contar con información de laboratorio completa.

Fórmulas de los índices evaluados con potencial valor

pronóstico para predecir brosis hepática avanzada

• RDW-CV: amplitud de distribución eritrocitaria –

coeciente de variación (%)

• RDW-SD: amplitud de distribución eritrocitaria –

desvío estándar()

• ALT: alanina aminotransferasa (UI/L)

• AST: aspartato aminotransferasa (UI/L)

• FAL: fosfatasa alcalina (UI/L)

• GGT: γ-glutamil transpeptidasa (UI/L)

• APRI: x100

• FIB-4:

• RPR:

• GGP:

• RSP:

• NLR:

• RLR:

• AAR:

*LSN: límite superior normal

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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO210

Análisis estadístico

Las comparaciones estadísticas entre pacientes con

HAI y el grupo Co se llevaron a cabo utilizando prue-

bas t-Student para muestras paramétricas y test U de

Mann Whitney para muestras no paramétricas. Des-

pués de vericar el supuesto de normalidad mediante la

prueba de Shapiro-Wilk, se evaluó la homogeneidad de

varianza utilizando el test de F para comparar varianzas.

Cuando se detectaron varianzas desiguales, se aplicó la

corrección de Welch en la prueba t. Se emplearon test

pareados en las comparaciones entre los pacientes con

HAI previo y posterior al tratamiento inmunosupresor.

Los datos se resumieron grácamente empleando curvas

ROC para evaluar el rendimiento diagnóstico de cada

índice de brosis hepática severa. Las diferencias entre

las áreas bajo la curva (AUC) fueron testeadas usando

test z. Los valores de corte se determinaron mediante el

índice de Youden, que identica el punto óptimo donde

se logra la mejor combinación de sensibilidad y especi-

cidad. Los datos se expresan como media ± desvío están-

dar. Se consideraron estadísticamente signicativos los

valores de p < 0.05, codicados de la siguiente manera:

*p < 0.05; ** p < 0.01; *** p < 0.001 y ****p < 0.0001.

resultados

1- Datos demográcos y resultados bioquímicos de la co-

horte en estudio

En la Tabla 1 se resume las características demográ-

cas y de laboratorio de los individuos con HAI, diferen-

ciando entre aquellos que se encuentran sin tratamien-

to, bajo terapia inmunosupresora y los Co. Se destaca-

ron alteraciones marcadas en varios parámetros hema-

tológicos relacionados con la patología. En particular,

RDW-CV y RDW-SD estuvieron signicativamente

elevados en los pacientes con HAI, especialmente en los

no tratados, en comparación con los Co (p < 0.0001 y

p = 0.0008, respectivamente). Asimismo, se evidencia-

ron aumentos en las enzimas hepáticas ALT, AST, FAL

y GGT, en HAI

S/TTO

con respecto a los Co (p < 0.001 en

todos los casos). En HAI

C/TTO

si bien los valores de estas

enzimas comenzaron a disminuir con la terapia, se man-

tuvieron notablemente más elevados en comparación

con los Co (p<0,05 en todos los casos), lo que sugiere

una respuesta parcial al mismo. En cuanto a los índi-

ces compuestos, como APRI, FIB-4, RPR, GGP y RSP

estos también mostraron diferencias relevantes, siendo

considerablemente más altos en los pacientes HAI

TTO

en comparación con los Co (p ≤ 0.001 para todos

los casos). Además, al comparar los grupos HAI

C/TTO

HAI

S/TTO

, se observó que ALT, AST y FAL disminuye-

ron signicativamente en HAI

C/TTO

en comparación con

HAI

S/TTO

(p < 0.01 en todos los casos), lo que indica

una mejoría bioquímica tras la terapia inmunosupre-

sora. Del mismo modo, se evidenció una marcada re-

ducción en los índices compuestos APRI, FIB-4 y GGP

en los pacientes tratados respecto a los no tratados (p <

0.05 en todos los casos). En cambio, en los parámetros

RDW-CV y RDW-SD se mantuvieron por encima de

los rangos de referencia establecidos para sujetos sanos,

y fueron similares entre los grupos HAI

S/TTO

y HAI

C/TTO.

Además, se realizó un análisis de componentes

principales (PCA) para explorar la distribución de los

sujetos de estudio en función de diversos parámetros

bioquímicos y hematológicos, y determinar su relación

con el grupo al que pertenecen: Co, HAI

S/TTO

y HAI

TTO

. Los dos primeros componentes principales, dimen-

sión 1 (Dim1) y dimensión 2 (Dim2) explicaron el

62% de la variabilidad total de los datos, siendo Dim1

responsable del 38,7% y Dim2 del 23,2%. La Dim1

se asoció principalmente con el perl hematológico de

la cohorte en estudio, dado que las variables que más

contribuyeron a este eje fueron: RDW.CV, RDW.SD,

hemoglobina, hematocrito y eritrocitos. Estas variables

permitieron diferenciar claramente el grupo Co, cuyos

individuos se agruparon de manera más compacta en

el espacio denido por este componente, reejando un

perl hematológico más homogéneo. En contraste, los

pacientes con HAI, con y sin tratamiento, mostraron

mayor dispersión, lo que podría reejar alteraciones en

estos parámetros. Por otro lado, la Dim2, da una idea

del perl hepático del grupo en estudio, dado que este

eje estuvo dominado por: AST, ALT y GGT, indicado-

res indirectos del estado del hígado. Estas enzimas per-

mitieron distinguir a los individuos HAI

S/TTO

, quienes

se agruparon principalmente en el extremo superior del

gráco, indicando un posible compromiso hepático más

marcado en ausencia del tratamiento. En cambio, los

sujetos con HAI

C/TTO

, se distribuyó de forma más cer-

cana los Co, lo que sugiere un posible normalizador del

tratamiento. (Figura 1)

Estas enzimas permitieron distinguir a los pacientes

sin tratamiento inmunosupresor (HAIS/TTO), quienes

se agruparon principalmente en el extremo superior del

gráco, lo que indicaría un mayor compromiso hepá-

tico. En contraste, aquellos bajo tratamiento (HAIC/

TTO) se ubicaron más próximos al grupo Co, lo que

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 211

sugiere un posible efecto normalizador asociado a la te-

rapia.

También se evaluó la distribución de los índices com-

puestos (fórmulas que integran las variables bioquímicas

y hematológicas) entre los grupos de estudio mediante el

siguiente el PCA. Los dos primeros componentes expli-

caron en conjunto el 67.2% de la varianza total (Dim1:

40.6%, Dim2: 26.6%). En el gráco biplot del PCA, los

Co tendieron a agruparse principalmente en el extremo

izquierdo de la Dim1. Esta ubicación sugiere un perl

más homogéneo en relación a los índices que dominan

ese eje, como RPR, RSP, GGP y RLR. Además, su distri-

bución es claramente más compacta, lo que indica menor

variabilidad interna. Por el contrario, los pacientes con

HAI

S/TTO

se ubicaron predominantemente hacia el lado

derecho de la Dim1, presentando una mayor dispersión.

Los datos se presentan como media ± SD. Valores normales: eritrocitos: 3.70-5.50 M/mm3; hemoglobina: 11.0-16.0 g/dL; hematocrito: 35-50 %;

RDW CV, amplitud de distribución de glóbulos rojos - coeciente de variación: F: (11.6-14.7 %) M: (11.9-12.9 %); RDW SD, amplitud de distri-

bución de glóbulos rojos - desviación estándar: F: (36.5-50.2 fL) M: (39.9-46.3 fL); Leucocitos: 3400-9600 /mm3; Plaquetas: 150000-450000 /mm3;

Linfocitos: 25-35%; Neutrólos: 45-65% ; ALT, alanina aminotransferasa 5-33 U/L; AST, aspartato aminotransferasa: 5-32 U/L; FAL, fosfatasa alcalina

35-104 U/L; GGT, gamma-glutamil transferasa 5-55 U/L; APRI: (AST(UI/L) ⁄ LSN, límite superior normal de AST (UI/L) )/(plaquetas(10^9/L))

x100; FIB-4: Edad (años) x AST (UI/L)/((plaquetas (10^9/L) x √(ALT(UI/L) )); RPR: (RDW-CV (%)/plaquetas(10^9/L) ); GGP:(GGT(UI/L)/

plaquetas(10^9/L)); RSP: (RDW-SD ()/plaquetas (10^9/L)); F NLR: (neutrólos(%)/linfocitos(%)); RLR: (RDW-CV (%)/linfocitos(%)); AAR:

AST(UI/L /ALT(UI/L); femenino; M, masculino; Co, controles; HAI

C/TTO,

hepatitis autoinmune con tratamiento inmunosupresor; HAI

S/TTO,

hepatitis

autoinmune sin tratamiento inmunosupresor; *p < 0.05, **p < 0.01 y ***p < 0.001 y ****P < 0.0001.

Tabla 1. Características demográcas y de laboratorio de los pacientes con hepatitis autoinmune y controles.

Variables

Controles

(Co; n=15)

HAI sin

tratamiento

(HAI

S/TTO

; n=10)

HAI con tratamiento

(HAI

C/TTO

; n=10)

Valor de p

*Co

vs HAI

S/TTO

*Co

vs HAI

C/TTO

* HAI

S/TTO

vs HAI

C/TTO

Edad (años) 34 ± 14 36 ± 16 40 ± 16 0,3299 0,8381 0,0156

Sexo: F/M 15/- 10/- 10/- - - -

Eritrocitos (M/mm

) 4,49 ± 0,28 4,19 ± 0,84 4,18 ± 0,81 0,3004 0,2717 0,7518

Hemoglobina (g/dL) 13,4 ± 0,8 11,9 ± 2,7 12,5 ± 2,0 0,1139 0,2257 0,4776

Hematocrito (%) 40 ± 2 37 ± 8 38 ± 6 0,2498 0,2732 0,7283

RDW CV (%) 12,2 ± 0,5 15,0 ± 1,4 14,7 ± 2,4 <0,0001 0,0085 0,0972

RDW SD (fL) 39,5 ± 2,7 47,8 ± 5,5 48,9 ± 8,6 0,0008 0,0069 0,2078

Leucocitos (/mm

) 6079 ± 1200 4445 ± 1720 5676 ± 2609 0,0120 0,6576 0,2343

Plaquetas (/mm3) 267667 ± 68272 178500 ± 111983 184200 ± 71210 0,0044 0,0096 0,4375

Linfocitos (%) 35 ± 12 29 ± 8 29 ± 11 0,2101 0, 2581 0,638

Neutrólos (%) 55 ± 13 57 ± 9 56 ± 10 0,5670 0,6940 0,9223

ALT (UI/L) 15 ± 6 360 ± 397 38 ± 35 <0,0001 0,0423 0,0078

AST (UI/L) 17 ± 3 335 ± 382 42 ± 70 <0,0001 0,0099 0,0078

FAL (UI/L) 71 ± 18 199 ± 81 129 ± 56 <0,0007 0,0097 0,0019

GGT (UI/L) 18 ± 11 158 ± 136 104 ± 93 <0,0001 0,0006 0,0547

APRI 0,19 ± 0,05 4,73 ± 4,28 0,84 ± 0,88 <0,0001 0,0066 0,0078

FIB-4 0,67 ± 0,42 3,51 ± 2,74 1,66 ± 1,24 <0,0001 0,0007 0,0156

RPR 0,05 ± 0,01 0,11 ± 0,05 0,09 ± 0,05 0,0051 0,017 0,0799

GGP 0,07 ± 0,04 0,89 ± 0,76 0,67 ± 0,68 <0,0001 0,0007 0,0234

RSP 0,14 ± 0,04 0,34 ± 0,14 0,32 ± 0,17 0,0019 0,0107 0,0902

NLR 1,86 ± 1,01 2,17 ± 1,00 2,34 ± 1,26 0,4522 0,2987 0,9378

RLR 0,39 ± 0,14 0,55 ± 0,18 0,62 ± 0,38 0,0357 0,1025 >0,9999

AAR 1,32 ± 0,43 1,22 ± 1,13 1,30 ± 0,37 0,1151 0,9350 0,6406

Rev. Méd. RosaRio 91: 207-219, 2025

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO212

Esto reeja una mayor heterogeneidad respecto a los ín-

dices compuestos, posiblemente vinculada a la actividad

no controlada de la enfermedad. Por otra parte, el grupo

HAI

C/TTO

también se posicionó hacia el lado derecho de

Dim1, aunque con una distribución intermedia entre los

sujetos Co y los pacientes sin tratamiento. De hecho, se

observa cierta superposición entre este grupo y el de los

Co, lo que sugiere que el tratamiento podría estar modu-

lando parcialmente los valores de los índices, acercándolos

a un perl más similar al de individuos sin la patología,

evitando una separación clara. En cuanto a Dim2, si bien

no permitió una diferenciación marcada entre los grupos,

mostró la variabilidad interna de los mismos. En este

eje, las variables con mayor contribución fueron NLR,

APRI, RLR y AAR, destacándose NLR como la de mayor

peso individual, con una contribución cercana al 30%.

Estos resultados sugieren que ciertos índices compuestos

relacionados con inamación y daño hepático permiten

diferenciar con mayor claridad los grupos estudiados, re-

saltando su posible utilidad como marcadores clínicos en

el contexto de la HAI. Figura (2)

2- Evaluación de la capacidad diagnóstica de biomarca-

dores para brosis hepática avanzada en hepatitis autoin-

mune

Se determinó el rendimiento diagnóstico de distin-

tos índices no invasivos para discriminar brosis hepáti-

ca avanzada en pacientes con HAI, tanto en tratamiento

como sin terapia inmunosupresora en comparación con

sujetos Co. La biopsia hepática fue utilizada como mé-

todo de referencia. La Tabla 2 resume los valores de cor-

te óptimos, AUC, sensibilidad, especicidad y el índice

de Youden de cada marcador. Las curvas ROC fueron

agrupadas según la naturaleza clínica y funcional de los

índices evaluados, con el n de facilitar su interpreta-

ción comparativa y destacar las diferencias en la capa-

cidad predictiva de cada marcador según el grupo de

pacientes analizado. (Figura 3)

En la Figura 3, panel A, se muestran los índices

APRI y FIB-4, que son empleados en la práctica clínica

actualmente. Ambos presentaron excelente capacidad

predictiva en pacientes sin tratamiento (AUC > 0.95

en ambos casos), y con buen rendimiento también en

Figura 1. Análisis de componentes principales de parámetros bioquímicos y hematológicos.

A) Biplot del PCA que muestra la distribución de los individuos según los dos primeros componentes principales,

diferenciando los grupos: controles (Co), pacientes con HAI sin tratamiento (HAI

S/TTO

) y con tratamiento (HAI

C/TTO

B) Contribución de las variables clínicas al Componente Principal 1 (Dim 1).

C) Contribución de las variables clínicas al Componente Principal 2 (Dim 2).

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 213

pacientes tratados (AUC>0.80 en ambos casos). APRI

se destacó especialmente por lograr una sensibilidad

y especicidad del 100% en el grupo sin tratamiento

(AUC = 1.00). En el panel B, los parámetros eritroci-

tarios, RDW-CV y RDW-SD, también demostraron

un elevado potencial para distinguir la brosis hepá-

tica, con AUC ≥ 0.90 en HAI

S/TTO

y HAI

C/TTO

. En el

caso del RDW-SD mostró una reducción en la sensibi-

lidad para los pacientes bajo tratamiento. Sin embargo,

ambos índices se perlan como prometedores biomar-

cadores para el seguimiento de brosis en pacientes

con HAI. En el panel C, se observó que las enzimas

hepáticas ALT, AST, FAL y GGT presentaron una ele-

vada capacidad discriminativa en pacientes con HAI

TTO

(AUC ≥ 0.93 para las cuatro enzimas), y aunque

en pacientes tratados la habilidad para predecir brosis

fue algo menor, ALT fue la única enzima que tuvo una

disminución más notable en su sensibilidad (70%) y

en el AUC (0,743), lo que sugiere que podría ser un

marcador menos able de brosis en pacientes en tra-

tamiento. En el panel D, los índices compuestos GGP,

RPR y RSP se destacaron por su elevado rendimiento

diagnóstico tanto en HAI

C/TTO

como en el grupo HAI

TTO

(AUC ≥ 0,88 en todos los casos). Cabe señalar que

el índice RSP mostró una ligera disminución en su

sensibilidad (70%), aunque mantuvo un buen des-

empeño global. Estos hallazgos sugieren que podrían

ser herramientas útiles y consistentes para detectar -

brosis independientemente del estado terapéutico del

paciente. Finalmente, en el panel E, los índices NLR

y AAR mostraron un bajo desempeño predictivo tanto

en aquellos los pacientes no tratados como bajo tra-

tamiento inmunosupresor. ElNLRpresentó un AUC

bajo (0.600–0.627), acompañado de baja sensibilidad

(50%–70%) y especicidad (53%–73%), lo que reeja

su escasa utilidad clínica. En el caso delAAR, aunque

mostró una sensibilidad elevada (90%) en pacientes

sin tratamiento, su especicidad fue consistentemen-

te baja (53%–60%) y su AUC también se mantuvo

en valores bajos (0.513–0.693), conrmando su po-

bre rendimiento diagnóstico. Por otro lado, elRLRse

destacó por una alta sensibilidad (100%) en ausencia

Figura 2. Análisis de componentes principales de índices compuestos.

A) Biplot del PCA que muestra la distribución de los individuos según los dos primeros componentes principales,

diferenciando los grupos: controles (Co), pacientes con HAI sin tratamiento (HAI

S/TTO

) y con tratamiento (HAI

C/TTO

B) Contribución de los índices compuestos al Componente Principal 1 (Dim 1).

C) Contribución de los índices compuestos al Componente Principal 2 (Dim 2).

Rev. Méd. RosaRio 91: 207-219, 2025

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO214

de inmunosupresión con un AUC moderado (0.753),

pero una especicidad reducida (53%), y en pacientes

tratados su sensibilidad disminuyó considerablemen-

te (50%). En conjunto, estos tres índices no parecen

aportar un valor clínico signicativo para la predicción

de brosis hepática avanzada, lo que limita su aplicabi-

lidad práctica en este contexto.

La Figura 4 integra de manera visual el desempeño

predictivo de los biomarcadores analizados para identicar

brosis hepática avanzada en los grupos HAI

S/TTO

y HAI

TTO

. La clasicación se basa en los valores del AUC deriva-

dos de las curvas ROC. Destacan varios índices con un ren-

dimiento diagnóstico excelente (AUC ≥ 0,90) en ambos

grupos como FIB-4, APRI, RDW-CV, RDW-SD, AST,

Índice

Tratamiento

Inmunosupresor

(SI/NO)

Valor

de corte

óptimo

Sensibilidad

Especicidad

Índice de

Youden

AUC

(95% IC)

Valor

de p

FIB-4

> 1,162 90 93 0,83 0,953 (0,875-1,000) 0,0002

> 0,585 100 67 0,67 0,887 (0,756-1,000) 0,0013

APRI

> 0,.472 100 100 1,00 1,000(1,000-1,000) <0,0001

> 0,.336 70 100 0,70 0,820 (0,618-1,000) 0,0078

RDW CV

> 13,300 90 100 0,90 0,947 (0,842 -1,000) 0,0002

> 12,900 80 93 0,73 0,907 (0,767-1,000) 0,0007

RDW SD

> 43,850 80 100 0,80 0,900 (0,756-1,000) 0,0016

> 44,050 70 100 0,70 0,900 (0,770-1,000) 0,0016

ALT

> 36,500 90 100 0,90 0,973 (0,912 -1,000) <0,0001

> 16,500 70 73 0,43 0,743 (0,527-0,960) 0,0429

AST

> 35,500 90 100 0,90 0,977 (0,924-1,000) <0,0001

> 22,500 80 93 0,73 0,803 (0,575-1,000) 0,0116

FAL

> 136,00 80 100 0,80 0,932 (0,830-1,000) 0,0004

> 81,000 90 78 0,68 0,871 (0,710-1,000) 0,0023

GGT

> 29,500 90 93 0,83 0,954 (0,875-1,000) 0,0002

> 20,500 90 86 0,76 0,893 (0,738-1,000) 0,0013

GGP

> 0,202 100 100 1,00 1,000 (1,000-1,000) <0,0001

> 0,115 90 86 0,76 0,893 (0,738-1,000) 0,0013

RPR

> 0,062 90 87 0,77 0,887 (0,711-1,000) 0,0013

> 0,069 70 93 0,63 0,887 (0,757-1,000) 0,0013

RSP

> 0,208 90 92 0,82 0,883 (0,696-1,000) 0,0024

> 0,168 80 83 0,63 0,892 (0,760-1,000) 0,0019

NLR

> 1,588 70 53 0,23 0,600 (0,375-0,825) 0,4054

> 2,343 50 73 0,23 0,627 (0,398-0,856) 0,2919

RLR

> 0,335 100 53 0,53 0,753 (0,563-0,943) 0,0350

> 0,597 50 93 0,43 0,700 (0,478-0,922) 0,0961

AAR

> 1,225 90 53 0,43 0,693 (0,470-0,916) 0,1077

> 1,336 50 60 0,10 0,513 (0,278-0,748) 0,9117

Tabla 2. Capacidad predictiva de biomarcadores para brosis hepática avanzada en pacientes con hepatitis autoinmune

Abreviaturas: FIB-4: Edad x AST/(plaquetas x √ALT); APRI: (AST(UI ⁄ LSN, límite superior normal de AST )/(plaquetas) x100; RDW CV, amplitud

de distribución de glóbulos rojos - coeciente de variación; RDW SD, amplitud de distribución de glóbulos rojos - desviación estándar; ALT, alanina

aminotransferasa; FAL, fosfatasa alcalina; GGT, gamma-glutamil transferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGP:(GGT/plaquetas); RPR: (RDW-

CV/plaquetas); RSP: (RDW-SD/plaquetas); NLR: (neutrólos/linfocitos); RLR: (RDW-CV/linfocitos); AAR: (AST /ALT).

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 215

FAL, GGT, GGP, RPR y RSP. ALT demostró tener una

capacidad predictiva aceptable en ambos grupos, aunque

con inferior AUC en pacientes tratados. Mientras que RLR

evidenció un rendimiento moderado, pero su aplicabilidad

clínica se ve restringida por su baja sensibilidad y/o especi-

cidad. Finalmente, los índices AAR y NLR se ubicaron

en la categoría de baja capacidad predictiva (AUC < 0,70),

limitando su utilidad en esta patología.

dIscusIón

La HAI es un trastorno hepático crónico caracteri-

zado por inamación persistente y evolución progre-

siva, cuyos síntomas iniciales suelen ser inespecícos

y con manifestaciones clínicas heterogéneas. Entre sus

complicaciones más frecuentes destaca la brosis he-

pática, la cual puede encontrarse en etapas avanzadas

al momento del diagnóstico, alcanzando la cirrosis.

2,5

Si bien la biopsia hepática sigue siendo el método es-

tándar de referencia para evaluar la brosis, su carácter

invasivo y sus limitaciones prácticas han impulsado el

desarrollo de índices no invasivos, los cuales han de-

mostrado utilidad clínica en el diagnóstico de esta con-

dición.

7,9–11

No obstante, la evidencia sobre la aplica-

ción de estos biomarcadores en HAI, particularmente

Figura 3. Curvas ROC de los índices evaluados para la predicción de brosis hepática avanzada.

Se muestran las curvas ROC agrupadas por tipo de índice:

A) FIB-4 y APRI, marcadores clínicos validados y utilizados en la práctica clínica;

B) RDW-CV y RDW-SD, parámetros eritrocitarios;

C) ALT, FAL, GGT y AST enzimas hepáticas;

D) GGP, RPR y RSP, índices compuestos con alto potencial diagnóstico de brosis hepática;

E) NLR, RLR y AAR, índices compuestos con capacidad discriminativa moderada o baja para predecir brosis hepática.

Los colores diferencian a los pacientes sin tratamiento (HAI

S/TTO

) (celeste) y con tratamiento (HAI

C/TTO

) (rosa). Abrevia-

turas: FIB-4: (Edad x AST)/((plaquetas x √ALT); APRI: (AST ⁄ LSN, límite superior normal de AST)/(plaquetas x100);

RDW CV, amplitud de distribución de glóbulos rojos - coeciente de variación; RDW SD, amplitud de distribución de

glóbulos rojos - desviación estándar; ALT, alanina aminotransferasa; FAL, fosfatasa alcalina; GGT, gamma-glutamil trans-

ferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGP: GGT/plaquetas; RPR: RDW-CV /plaquetas; RSP: RDW-SD /plaquetas;

NLR: neutrólos/linfocitos; RLR: RDW-CV /linfocitos; AAR: AST /ALT.

Rev. Méd. RosaRio 91: 207-219, 2025

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO216

en el contexto de tratamiento inmunosupresor, sigue

siendo limitada.

En este estudio exploratorio se evaluó el rendimien-

to diagnóstico de múltiples biomarcadores para la pre-

dicción de brosis hepática avanzada en pacientes con

HAI, tanto bajo tratamiento inmunosupresor como sin

él, en comparación con los individuos Co. Además, se

aplicó un análisis de componentes principales -PCA-

para identicar qué variables contribuyen de forma más

signicativa a la diferenciación entre los grupos, permi-

tiendo así explorar patrones globales en los datos y refor-

zar la interpretación de los hallazgos clínicos.

En el análisis PCA de los parámetros bioquímicos y

hematológicos, se observó que las variables hematológi-

cas, RDW-CV, RDW-SD, hemoglobina, hematocrito y

eritrocitos, fueron las principales responsables de la di-

ferenciación del grupo Co respecto de los pacientes con

HAI. Los sujetos Co mostraron un perl hematológico

más homogéneo y compacto, mientras que los pacientes

con HAI, especialmente aquellos sin tratamiento, exhi-

bieron una mayor dispersión, posiblemente reejando

las alteraciones propias de la enfermedad. Por otro lado,

las enzimas hepáticas AST, ALT y GGT, marcadores in-

directos del estado funcional del hígado, se asociaron

principalmente con la dimensión que permitió distin-

guir al grupo sin tratamiento inmunosupresor. Esto po-

dría deberse a que, en estos pacientes, las transaminasas

se mantienen elevadas por la actividad inamatoria he-

pática activa, mientras que, en los pacientes tratados, la

terapia inmunosupresora reduce sus niveles en sangre,

independientemente del grado de daño hepático pre-

sente. En cuanto al grupo con tratamiento, se ubicó en

una posición intermedia entre los individuos Co y los

pacientes sin tratamiento, sin mostrar una separación

Figura 4. Síntesis gráca del desempeño diagnóstico de los índices evaluados para brosis hepática avanzada en

HAI.

Clasicación de los biomarcadores según su capacidad predictiva, determinada a partir del análisis de curvas ROC:

Alta capacidad predictiva (AUC ≥ 0,90);

Moderada capacidad predictiva (AUC ≥ 0,70 y ≤ 0,90);

Baja capacidad predictiva (AUC < 0,70).

Abreviaturas: FIB-4: (Edad x AST)/((plaquetas x √ALT); APRI: (AST ⁄ LSN, límite superior normal de AST)/(pla-

quetas x100); RDW CV, amplitud de distribución de glóbulos rojos - coeciente de variación; RDW SD, amplitud

de distribución de glóbulos rojos - desviación estándar; ALT, alanina aminotransferasa; FAL, fosfatasa alcalina;

GGT, gamma-glutamil transferasa; AST, aspartato aminotransferasa; GGP: GGT/plaquetas; RPR: RDW-CV /

plaquetas; RSP: RDW-SD /plaquetas; NLR: neutrólos/linfocitos; RLR: RDW-CV /linfocitos; AAR: AST /ALT.

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 217

tan clara, lo que podría indicar un perl clínico parcial-

mente modicado por la terapia, pero aún distinto del

grupo Co.

Se ha documentado que niveles elevados de RDW se

asocian con la severidad de varias enfermedades autoin-

munes como lupus eritematoso sistémico y artritis reu-

matoide, así como con patologías hepáticas, entre ellas

la HAI, la hepatitis B crónica y la cirrosis biliar primaria.

Aunque los mecanismos que vinculan al RDW con la

brosis hepática no se comprenden completamente, se

ha propuesto que la inamación crónica podría interfe-

rir en la maduración eritrocitaria, favoreciendo la libe-

ración de eritrocitos inmaduros de mayor tamaño al to-

rrente sanguíneo y elevando así los valores de RDW.

12–15

En nuestro estudio, tanto el RDW-CV como el RDW-

SD se encontraron signicativamente aumentados en

los grupos con HAI en comparación con los individuos

Co, y ambos mostraron una elevada capacidad predicti-

va, incluso en pacientes bajo terapia inmunosupresora.

Este hallazgo resulta relevante, dado que, aunque la li-

teratura ya ha documentado su utilidad como predictor

de brosis hepática, no se han encontrado trabajos que

evalúen su comportamiento en pacientes con HAI tra-

tados con inmunosupresores.

16,17

En línea con esto, el

estudio de Wang et al., identicó al RDW como un po-

sible predictor, pero remarcó la necesidad de investigar

su valor diagnóstico en pacientes en tratamiento.

Asimismo, ese mismo grupo sugirió que los índices

compuestos RPR y RSP podrían ser útiles para predecir

brosis hepática avanzada.

Nuestros resultados respal-

dan esta propuesta, ya que ambos biomarcadores pre-

sentaron un excelente desempeño diagnóstico. Aunque

se observó una leve disminución en la sensibilidad y/o

especicidad en los sujetos HAI

C/TTO

, estos índices man-

tuvieron una muy buena capacidad predictiva, consoli-

dándose como herramientas no invasivas prometedoras

para el monitoreo de brosis. Estos parámetros tienen

como numerador al RDW-CV o RDW-SD, variables

ya mencionadas como buenos predictores individuales,

lo que puede explicar su buen rendimiento. Además,

comparten un componente clave en el denominador: el

recuento plaquetario, que en nuestra cohorte fue signi-

cativamente menor en pacientes con HAI en compa-

ración con los individuos Co, aunque dentro de rangos

normales. Esta disminución podría reejar la progresión

de la enfermedad hacia etapas más avanzadas, como la ci-

rrosis, condición que pueden provocar hipertensión por-

tal e inducir hiperesplenismo, aumentando la destrucción

esplénica de plaquetas. A su vez, el daño hepático podría

reducir la producción de trombopoyetina, hormona clave

en la generación de plaquetas. La combinación de am-

bos mecanismos llevaría a una disminución del recuento

plaquetario.

Este parámetro también forma parte de los

índices APRI y FIB-4, ampliamente validados como pre-

dictores no invasivos de brosis hepática.

Nuestros resul-

tados refuerzan su utilidad en la identicación de brosis

avanzada en pacientes con HAI.

Otro índice compuesto evaluado en este trabajo

fue el GGP, el cual destacó como un buen predictor de

brosis hepática avanzada tanto en el grupo HAI

S/TTO

como en HAI

C/TTO

. Este resultado puede interpretarse

mejor al considerar que el GGP incluye en su fórmula a

la enzima hepática GGT, la cual, junto con AST y ALT,

desempeña un papel clave como marcador bioquímico

del daño hepático. El aumento de AST, ALT y GGT

en la HAI, reeja la presencia de daño hepatocelular, lo

cual explica que estas enzimas sean buenos predictores

de brosis hepática avanzada en esta cohorte. Además,

nuestros resultados indican que, a pesar del tratamiento

inmunosupresor, que tiende a mejorar el cuadro clínico

y disminuir los niveles de estas enzimas, éstas continúan

siendo marcadores útiles para evaluar el daño hepático.

Sin embargo, el índice AAR (relación AST/ALT), no

mostró una capacidad diagnóstica destacada para la pre-

dicción de brosis hepática avanzada, tal como lo evi-

denció el análisis de las curvas ROC. En línea con nues-

tros resultados, Chen et al. también reportaron que, en

hepatitis viral, el AAR carece de utilidad para este n.

En cuanto al índice NLR, presenta en su numerador

el porcentaje de neutrólos y en el denominador por-

centaje de linfocitos. Nuestros resultados muestran que

los valores de linfocitos, al igual que los de neutrólos

no presentan variabilidad signicativa entre los grupos

de estudio. Esta homogeneidad explica su limitada ca-

pacidad para discriminar entre grupos y, consecuente-

mente, su bajo rendimiento predictivo de brosis hepá-

tica avanzada en HAI. Aunque nuestro enfoque diere

del estudio de Liu et al. (2019), quienes al evaluar el

índice NLR para diferenciar entre estadios tempranos

(F0-1) y avanzados (F3-4) de brosis en pacientes con

HAI sin tratamiento inmunosupresor, encontraron que

este índice presentaba una escasa utilidad clínica como

predictor.

Esta concordancia sugiere que la limitación

de este biomarcador se extiende a distintos contextos

clínicos dentro de la HAI, ya sea vinculados al trata-

miento o a diferentes estadios de brosis.

Rev. Méd. RosaRio 91: 207-219, 2025

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO218

Por último, el índice RLR, aunque mostró un rendi-

miento aceptable según su área bajo la curva, presentó li-

mitaciones importantes. En pacientes sin tratamiento, su

baja especicidad podría conllevar una alta tasa de falsos

positivos, mientras que, en aquellos bajo tratamiento, la

baja sensibilidad indica una mayor probabilidad de falsos

negativos. Por ello, a pesar de su desempeño moderado,

RLR presenta limitaciones que restringen su utilidad

como herramienta diagnóstica conable en HAI.

conclusIón

Este trabajo conrmó la utilidad de los índices APRI

y FIB-4 ya utilizados en la práctica clínica, en esta co-

horte en estudio de pacientes con HAI. Además, se en-

contró que los índices eritrocitarios RDW-CV y RDW-

SD, las enzimas hepáticas ALT, AST, FAL y GGT, y los

índices compuestos GGP, RPR y RSP presentaron un

excelente rendimiento diagnóstico incluso en pacien-

tes bajo tratamiento inmunosupresor. Estos resultados

sugieren su potencial aplicación como herramientas de

monitoreo no invasivas a lo largo del curso de la enfer-

medad. Por el contrario, AAR y NLR mostraron una es-

casa capacidad predictiva en esta cohorte, mientras que

RLR, si bien presentó un rendimiento moderado según

el AUC, evidenció limitaciones en sensibilidad y espe-

cicidad. En conjunto, estos tres índices muestran una

aplicabilidad limitada para el diagnóstico no invasivo de

brosis hepática en el contexto de la HAI.

De este modo, el presente estudio establece un marco

de referencia para futuras investigaciones con cohortes

más amplias y en diversos estadios de brosis, dirigidas

a validar y optimizar el uso de los índices con mayor ca-

pacidad discriminativa, incluso durante el tratamiento

inmunosupresor. Su incorporación en la práctica clínica

podría signicar un avance relevante para el seguimien-

to no invasivo de pacientes con HAI.

BIBlIografía

1. Muratori L, Lohse AW, Lenzi M. Diagnosis and

management of autoimmune hepatitis. BMJ.380:1-

18,2023. doi:10.1136/bmj-2022-070201

2. Reau NS, Lammert CS, Weinberg EM.

Autoimmune hepatitis: Current and future therapies.

Hepatol Commun.8(6):1-9,2024. doi:10.1097/

hc9.0000000000000458

3. Mieli-Vergani G, Vergani D, Czaja AJ, et al. Autoimmune

hepatitis. Nat Rev Dis Primers.4:1-22,2018. doi:10.1038/

nrdp.2018.17

4. Woo Hahn J, Ran Yang H, Soo Moon J, et al. Global

incidence and prevalence of autoimmune hepatitis,

1970-2022: a systematic review and meta-analysis.

EClinicalMedicine. 65:1-14, 2023. doi:10.1016/j.

eclinm.2023.102280

5. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune

hepatitis q. 63:971-1004, 2015.

6. Pellicano R, Ferro A, Cicerchia F, Mattivi S, Fagoonee S,

Durazzo M. Autoimmune Hepatitis and Fibrosis. J Clin

Med. 12(5):1-18, 2023. doi:10.3390/jcm12051979

7. Mardini H, Record C. Detection assessment and

monitoring of hepatic brosis: biochemistry or biopsy?

Ann Clin Biochem.42:441-447, 2005.

8. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplied criteria

for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology.

48(1):169-176, 2008. doi:10.1002/hep.22322

9. Maroto-García J, Moreno-Álvarez A, Sanz De Pedro

MP, Buño-Soto A, González Á. Biomarcadores séricos

para la evaluación de la brosis hepática. Advances in

Laboratory Medicine. 5:131-147, 2024. doi:10.1515/

almed-2023-0172

10. Sharma S, Khalili K, Nguyen GC. Non-invasive

diagnosis of advanced brosis and cirrhosis. World J

Gastroenterol. 20(45):16820-16830, 2014. doi:10.3748/

wjg.v20.i45.16820

11. Cequera A, García de León Méndez MC. Biomarcadores

para brosis hepática, avances, ventajas y desventajas. Rev

Gastroenterol Mex. 79:187-199, 2014. doi:10.1016/j.

rgmx.2014.05.003

12. Mohamed OSD, Azmy GJ, Elfadl EMA. Clinical

signicance of red blood cell distribution width in systemic

lupus erythematosus patients. Egyptian Rheumatology

and Rehabilitation. 47:1-8, 2020. doi:10.1186/s43166-

020-00037-y

13. Al-Rawi ZS, Gorial FI, Al-Bayati AA. Red cell

distribution width in rheumatoid arthritis. Mediterr

J Rheumatol.29(1):38-42, 2018. doi:10.31138/

mjr.29.1.38

BioMaRcadoRes paRa FiBRosis Hepática avanzada en pacientes con Hepatitis autoinMune

REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 219

14. Wang H, Wang J, Huang R, et al. Red blood cell

distribution width for predicting signicant liver

inammation in patients with autoimmune hepatitis.

Eur J Gastroenterol Hepatol. 31(12):1527-1532, 2019.

doi:10.1097/MEG.0000000000001447

15. Wang H, Xu H, Qu L, et al. Red blood cell distribution

width and globulin, noninvasive indicators of brosis

and inammation in chronic hepatitis patients.

Eur J Gastroenterol Hepatol. 28(9):997-1002, 2016.

doi:10.1097/MEG.0000000000000662

16. Li X, Xu H, Gao P. Red blood cell distribution width-

to-platelet ratio and other laboratory Indices associated

with severity of histological hepatic brosis in patients

with autoimmune hepatitis: A retrospective study at a

single center. Medical Science Monitor. 26:1-10, 2020.

doi:10.12659/MSM.927946

17. Chen B, Ye B, Zhang J, Ying L, Chen Y. RDW to Platelet

Ratio: A Novel Noninvasive Index for Predicting Hepatic

Fibrosis and Cirrhosis in Chronic Hepatitis B. PLoS One.

8:1-8, 2013. doi:10.1371/journal.pone.0068780

18. Wang H, Wang J, Xia J, et al. Red cell distribution

width to platelet ratio predicts liver brosis in patients

with autoimmune hepatitis. Medicine. 99:1-6, 2020.

doi:10.1097/MD.0000000000021408

19. Liu L, Cao J, Zhong Z, et al. Noninvasive indicators

predict advanced liver brosis in autoimmune hepatitis

patients. J Clin Lab Anal. 33(7):1-9, 2019. doi:10.1002/

jcla.22922