Rev. Méd. RosaRio 92: 77-83, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 77
CÉLULAS MEMBRANOSAS INTESTINALES CUNICULARES
Origen, diferenciación e importancia médica
FeRnando adRián PéRez,
1
albeRto enRique d’ottavio,
2
stella MaRis RoMa M.d. Ph.d
3
1- Cátedra de Histología y Embriología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario
2- Facultad de Ciencias Médicas y Consejo de Investigaciones, Universidad Nacional de Rosario
3- Cátedra de Histología y Embriología. Facultad de Ciencias Médicas y Consejo de Investigaciones,
Universidad Nacional de Rosario
* Dirección de correo electrónico: aedottavio@hotmail.com
Resumen
Utilizando microscopía confocal, anticuerpos monoclonales Ki-67 y anti-vimentina, este artículo aporta datos sobre
el origen y la diferenciación de las células membranosas, recurriendo a un modelo aún no utilizado: el apéndice
cecal del conejo y a partir ello destaca su relevancia médica. En cuanto a su diferenciación, los primeros signos
aparecen a nivel de la cripta y coinciden con células en etapa de división más acelerada, mientras que las células que
completarán su maduración en el epitelio asociado al folículo y se asociarán con elementos linfoides ya se hallan
predeterminadas antes de abandonar la cripta. En lo que atañe a su origen, las células M de conejo se originan a
partir de células madre criptales, al igual que otras líneas celulares intestinales (enterocitos, células caliciformes y
células enteroendocrinas). Este estudio no sólo corrobora lo reportado en otros animales sino que resalta la relevan-
cia médica de proseguir estudiando las vías moleculares de la diferenciación de las células M en virtud de que, en
la actualidad, sirven como puerta de acceso para las vacunas orales y de que, complementariamente, se consideran
útiles para la administración de antígenos en enfermedades autoinmunes.
Palabras clave: origen – diferenciación - conejo- apéndice cecal - células membranosas
CUNICULAR INTESTINAL MEMBRANOUS CELLS
Origin, dierentiation and medical importance
Summary
Employing confocal microscopy and Ki-67 and anti-vimentin monoclonal antibodies, this article provides insights into
the origin and dierentiation of membranous cells resorting to a previously unused model: the rabbit cecal appendix
and highlights from this its medical relevance. Regarding their dierentiation, the rst signs appear in the crypt and
match with cells undergoing the most accelerated division stage, while the cells that will complete their maturation in
the follicle-associated epithelium and will associate with lymphoid elements are already predetermined before leaving the
crypt. Regarding their origin, rabbit M cells originate from cryptal stem cells, as other intestinal cell lines do (enterocytes,
goblet cells, and enteroendocrine cells). is study not only corroborates what has been reported in other animals but also
highlights the medical importance of continuing to study the molecular pathways of M cell dierentiation, given that they
currently serve as a gateway for oral vaccines and, additionally, are considered useful for the administration of antigens in
autoimmune diseases.
Keywords: origin – dierentiation – rabbit - cecal appendix - membranous cells
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Introducción
El mantenimiento inmunohomeostático digestivo
requiere la monitorización del contenido luminal y el
paso de pequeñas cantidades del mismo a través de la
barrera epitelial así como su posterior contacto con el
tejido linfoide subyacente. Tres tipos principales de cé-
lulas participan en este transporte: (a) células dendríti-
cas, (b) células caliciformes y (c) células membranosas
(M). Estas últimas abundan sobremanera (40-50 %) en
el epitelio asociado a folículos (FAE) del conejo.
1
Las células M, al mantener intacta la barrera muco-
sa, constituyen la estructura más importante para la en-
docitosis y el transporte selectivo de antígenos lumina-
les, principalmente particulados. Los antígenos, rodea-
dos por una membrana que impide el ataque lisosomal,
mantienen sus epítopos inalterados y son exocitados
al espacio intercelular, donde las células inmunocom-
petentes inician la respuesta inmunitaria. Este proceso
acorta signicativamente la transcitosis.
2
Tales células presentan pliegues ultraestructurales
cortos e irregulares en su membrana apical, un glu-
cocáliz delgado y escaso moco supercial. La porción
citoplasmática cercana al lumen presenta abundantes
vesículas endocíticas y pinocíticas, mientras que sus
membranas basales laterales plegadas forman bolsas que
albergan linfocitos intraepiteliales (LIE) de tamaño me-
diano o grande (linfoblastos y plasmoblastos). La pro-
fusión de ciertos organoides (RER, complejo de Golgi,
mitocondrias), sus uniones oclusivas y adherentes, y la
morfología nuclear evidencian una célula bien diferen-
ciada, mientras que la abundancia vesicular y la ausencia
de una red terminal revelan su función de transporte.
3
Además, evidencian una actividad enzimática baja o
nula (ATPasa, peroxidasa, fosfatasas ácidas y alcalinas)
y un diseño ingenieril sugestivo, ya que la ausencia de
microvellosidades adecuadas disminuye los residuos
glucosídicos del glucocáliz (ácidos siálico, aspártico y
glutámico, entre los principales) y los grupos anióni-
cos superciales. Esto conlleva una disminución de las
fuerzas electrostáticas negativas de repulsión y facilita la
aproximación, adhesión y endocitosis de partículas. En
resumen, las células M podrían actuar como una especie
de aspiradora que captura partículas repelidas por los
enterocitos con carga electronegativa, lo que explica su
capacidad para atraer antígenos luminales.
4
Morfológicamente, se han descrito tres subtipos de
células M: (a) las canónicas, básicas o constitutivas, aso-
ciadas al tejido linfoide organizado, lo que permitiría la
captura eciente de micropartículas; (b) las transdiferen-
ciadas, ubicadas y agrupadas en los ápices de las vellosi-
dades, que carecen de tejido linfático subyacente y serían
más captadoras que transportadoras; y (c) las inducibles,
relacionadas con el tejido linfoide terciario desorganizado
y que surgen tras la estimulación con citoquinas como el
TNF-α y la linfotoxina. Estas células no están completa-
mente maduras y podrían transferir el contenido luminal
en exceso, aumentando así el estado inamatorio.
2, 5
Finalmente, su origen y diferenciación han generado
controversia, ya que algunos autores centran su origen
en enterocitos maduros o mediante el contacto con célu-
las inmunitarias o con mediadores solubles.
6-12
mientras
que otros lo hacen a partir de células madre ubicadas en
la base de las criptas, lo que favorece su diferenciación a
medida que ascienden hacia el ápice.
13-18
En ese contexto, este artículo aporta datos sobre el
origen y la diferenciación de las células membranosas, re-
curriendo a un modelo aún no utilizado: el apéndice cecal
del conejo, y a partir de ello destaca su relevancia médica.
Materiales y Métodos
Fueron estudiados treinta conejos adultos de Nueva
Zelanda de ambos sexos (con un peso entre 2,5 y 3 kg).
Dos animales por jaula de alambre (50 cm de alto, 80 cm
de largo y 60 cm de ancho, bajo una caseta de chapa de
zinc aluminada) fueron alojados y expuestos a una venti-
lación adecuada, una temperatura entre 18 y 22 °C, una
humedad relativa ambiental entre el 50 y el 70 % y un
promedio de 15 horas de luz natural.
Los animales recibieron una dieta balanceada espe-
cial para conejos (máximo 17 % de proteína, mínimo
12 % de bra y libre de albúmina) y agua potable ad
libitum.
La eutanasia se realizó mediante inyección de pento-
barbital sódico en la vena marginal de la oreja, seguida
de desangrado mediante punción cardíaca.
El manejo de los animales durante todo el experi-
mento se realizó de acuerdo con las normas bioéticas
internacionales vigentes, exigidas por el Comité homó-
nimo de la Facultad de Ciencias Médicas (Universidad
Nacional de Rosario).
Fueron extraídas muestras de apéndice cecal de cada
animal, sumergidas de inmediato en crioprotector (OCT)
y congeladas rápidamente en nitrógeno líquido para
su posterior conservación en un congelador a -70 °C.
Se obtuvieron láminas de 40 µm en un crióstomo y se
inmunomarcaron simultáneamente con: (a) anticuerpos
Células MeMbRanosas intestinales CuniCulaRes
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monoclonales Ki-67 (clon MIB-1. DAKO) con un an-
ticuerpo secundario conjugado con uoresceína (Alexa
Fluor 488 – BD Biosciences) para el recuento de células
Ki-67 positivas (determinación del ciclo proliferativo de
las células epiteliales de las criptas ligadas al folículo), y (b)
anticuerpos monoclonales anti-vimentina (clon V9 – con-
jugado con uorocromo 555 – SIGMA) para la diferen-
ciación de células M mediante la reactividad positiva de
sus lamentos intermedios intracitoplasmáticos.
Los núcleos se resaltaron con un colorante uores-
cente para ADN (HOESCHT).
Las criptas fueron visualizadas en su totalidad. Se se-
leccionaron aquellas que incluían la base, el lumen y su
unión con la cúpula, analizándose cinco criptas/órgano/
conejo mediante el microscopio confocal de barrido lá-
ser (LSCM) equipado con el software correspondiente
proporcionado por el fabricante (NIKON), ubicado en
el Instituto de Anatomía de la Universidad de Lübeck,
Alemania.
Como se observa en la Figura 1, se trazó una línea
imaginaria en el eje del lumen tubular, asignando el nú-
mero 0 al núcleo situado en su extremo basal. Posterior-
mente, los núcleos celulares fueron numerados en orden
creciente, consecutivo y ascendente desde allí hasta la
unión con el FAE.
19, 20
Teniendo esto en cuenta, se consideró la posición del
primer y último núcleo positivo en dirección ascenden-
te para la proliferación celular (Figura 1, color verde);
la ubicación de la primera célula positiva a vimentina
para las células M (Figura 1, color rojo), y la posición
de las células donde se superpusieron la proliferación y
la diferenciación.
Figura 1. Cripta del apéndice cecal de conejo mediante microscopía confocal de barrido láser.
La línea negra separa la cripta del estroma adyacente y la bisectriz blanca indica su centro. Los números arábigos
indican, de forma creciente, consecutiva y ascendente, la posición de los núcleos desde la base (extremo inferior de
la bisectriz, posición 0) hasta la desembocadura en la FAE. Los núcleos en reposo se tiñeron de azul, los proliferantes
de verde (Ki-67) y los lamentos de vimentina de rojo (clon V9).
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Resultados
La Tabla I muestra que en el apéndice cecal de co-
nejo, la longitud de las criptas mostró una mediana de
16 células, con un rango extendido entre 12 y 20. Las
células localizadas en los tercios inferior y medio, y en
una parte limitada del tercio superior, fueron positivas
para Ki-67. La actividad mitótica en el sector medio fue
tan intensa que los núcleos se observaron agrupados y
protruyendo hacia el lumen (Figura 2a). La última po-
sición celular que mostró proliferación fue una mediana
de 14, con un rango de 11 a 18.
Las células presentaron vimentina citoplasmática
como un delgado lamento vertical yuxtanuclear desde
la posición 7 (rango entre 4 y 9) (Figura 2b).
Además, las células criptales ubicadas cerca de la cú-
pula evidenciaron una mayor expresión de vimentina
que las del lado opuesto; es decir, aproximadamente 8
células en división, revelando, simultáneamente, los pri-
meros signos de diferenciación citoesquelética (superpo-
sición entre proliferación y diferenciación celular).
Parte de las células madre o indiferenciadas de la
cripta intestinal proliferaron y, tras varios ciclos mitóti-
cos, se diferenciaron hacia la línea M, de tal manera que,
al alejarse de la cripta mencionada, algunas de ellas ya
estaban predeterminadas hacia dicho linaje.
En la base de la cúpula y sobre la apertura criptal
de todos los animales fueron detectadas células positivas
para vimentina, columnares y sin pliegues en sus mem-
Figura 2. Imágenes de criptas del apéndice cecal de conejo obtenidas mediante LCSM.
La vimentina se observa en rojo; la proliferación de Ki67 en verde y los núcleos en azul. Los bordes de las criptas se mues-
tran en blanco, donde se encuentra la membrana basal. (a) Los núcleos tienden a localizarse en el centro de las criptas y
hacia el lumen, coincidiendo con la zona de mayor proliferación (echa); (b) Antes de salir de la cripta y seguir prolife-
rando, algunas células expresan Vimentina en su citoplasma como lamentos delgados, más notorios en el lado dómico,
y (c) Las células M inmaduras y columnares aparecen con abundante Vimentina en su citoplasma y sin linfocitos.
Longitud criptal
(Número de núcleos)
Mediana/Rango
Proliferación
(Ki67- clon MIB1)
Mediana/Rango
Diferenciación
(Vimentina)
Median/Range
Superposición
Median/Rang
16
12 - 20
14
11 – 18
7
4 - 9
8,5
4 – 13
Tabla I. Longitud criptal, proliferación, diferenciación y superposición en apéndice cecal del conejo según LCSM
Células MeMbRanosas intestinales CuniCulaRes
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branas; vale decir, sin bolsas con células inmunocompe-
tentes alojadas en su interior. Estas células inmaduras
solo pueden apreciarse en el apéndice cecal utilizando
LSCM (Figura 2c).
En sentido ascendente, las células M albergaban
numerosos linfocitos, distribuidos de forma difusa, en
las porciones inferiores de la cúpula, donde el lumen
intestinal se dispone en una hendidura. En el sector in-
mediatamente superior, cuyo lumen luce infundibular,
las células M presentaban bolsas superciales más de-
nidas, albergando un menor número de células inmu-
nocompetentes, principalmente blastos.
Por último, en el ápice, donde el lumen alcanza ma-
yores dimensiones, hubo ausencia de células M.
D
iscusión
El conejo es un lagomorfo herbívoro estricto, cla-
sicado como fermentador y selector de concentrados.
Dado que logenéticamente está más emparentado con
los primates que con los roedores, ofrece ventajas como
animal de experimentación por sus similitudes anató-
micas y siológicas con los humanos. En este sentido, el
conejo también deviene modelo útil para ciertas enfer-
medades humanas.
21
Según ya se señalara, el conejo aún no se ha emplea-
do en este tipo de estudio, y su apéndice cecal es un
órgano adecuado debido a la abundancia de células M.
Poniendo el acento en los resultados obtenidos, la
proliferación de criptas ha sido investigada en el ciego y
el intestino grueso del conejo, pero no en el órgano aquí
analizado ni en las criptas asociadas al folículo.
22
Esta contribución reside en que el sector prolifera-
tivo se localiza en los dos tercios inferiores de las crip-
tas, ya que los núcleos Ki-67 fueron positivos en la base
misma de estas o en sus proximidades (esto es, en la
posición 0 o inmediatamente a ella).
Considerar las células según su posición criptal y en
dirección ascendente desde la base criptal hasta la unión
cripto-dómica no sólo indica su ubicación sino que re-
vela, asimismo, su edad y diferenciación. En cuanto a su
edad, las células más antiguas son las más profundas y
las más jóvenes se encuentran en dirección ascendente.
En lo atinente a su diferenciación, las inferiores son las
más indiferenciadas y adquieren diferenciación hacia un
linaje determinado a medida de que ganan altura.
Cuando las células se dividen, las del compartimen-
to proliferativo orientan su aparato mitótico paralelo al
lumen, de modo que se añaden nuevas células siguiendo
la columna de núcleos preexistentes. Tras dos o tres ron-
das de divisiones celulares, coincidiendo con el sector
medio de la cripta, la actividad mitótica se acelera, como
lo reeja morfológicamente la acumulación nuclear que
protruye hacia el lumen. Como se ha mencionado, la
mediana del último núcleo que registra proliferación
corresponde a la situada en la posición 14.
Pequeños rastros lamentosos de vimentina apare-
cen inicialmente en el citoplasma de células en rápida
división, paralelas al eje nuclear mayor. Su mayor no-
toriedad en la vertiente folicular de la cripta equivale
a decir que, coincidiendo con una mayor proliferación
celular, pueden reconocerse los primeros signos de pre-
determinación hacia la línea M.
La diferencia con los autores que apoyan esta hipó-
tesis radica en que emplearon técnicas indirectas única-
mente en ratas y ratones.
13-18, 23-27
Por lo tanto, estos resultados contradicen la dife-
renciación a partir de enterocitos maduros, debida al
contacto con células inmunitarias o con mediadores so-
lubles, apoyada oportunamente por otros investigado-
res.
6-12
Además, existe una alta improbabilidad de que
una célula madura, como el enterocito, pueda desdife-
renciarse para luego rediferenciarse en otra línea celular,
como M.
Cabe señalar, por su trascendencia médica futura,
que a partir de 2014, hay autores que han comenza-
do a escudriñar las vías moleculares de esta diferencia-
ción.
28-30
Conclusión
Los primeros signos de diferenciación, hacia la línea
M coinciden a nivel de la cripta con las células en la
etapa de división más acelerada.
Las células, que completarán su maduración en la
FAE y se asociarán con elementos linfoides, ya están
predeterminadas hacia la línea M antes de abandonar
la cripta.
Las células M de conejo no se originarían a partir
de enterocitos diferenciados, sino de células madre crip-
tales, al igual que ocurre con las otras líneas celulares
intestinales (enterocitos, células caliciformes y células
enteroendocrinas).
En síntesis, este estudio no sólo corrobora lo repor-
tado en otros animales sino que resalta la relevancia mé-
dica de proseguir estudiando las vías moleculares de la
diferenciación de las células M en virtud de que, en la
actualidad, sirven como puerta de acceso para las vacu-
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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO82
nas orales y de que, complementariamente, se conside-
ran útiles para la administración de antígenos en enfer-
medades autoinmunes.
A
gradeciMiento
Los autores agradecen profundamente al Dr. An-
dreas Gebert por su asistencia permanente y apoyo
técnico (LCSM), especialmente a Stella Maris Roma y
Fernando Adrián Pérez durante sus prácticas en su la-
boratorio (Centro de Biología Estructural y Celular en
Medicina, Instituto de Anatomía, Universidad de Lü-
beck, Lübeck, Alemania).
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