Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 25
AVANCES RECIENTES EN LA CARACTERIZACIÓN DE LA DIABETES
TIPO 1 Y LADA: HACIA UNA MEJOR COMPRENSIÓN DEL
ESPECTRO AUTOINMUNE
antonella Pacini
1
, Julia i. sidoR
1
, MaRía BuReu
1,2
, Rocío staMPone
1
, JavieR chiaRPenello
3
,
Melina casado
4
, MaRía ana Fina
5
y silvina R. villaR
1,2
1Instituto de Inmunología Clínica y Experimental Rosario (IDICER-CONICET-UNR), Rosario, Santa Fe,
Argentina. 2Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario, Rosario, Santa Fe, Argen-
tina. 3 Jefe Servicio de endocrinología, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Santa Fe, Argentina
4Consultorio Privado CAMI, Rosario. 5Instituto de Diabetes, Rosario, Santa Fe, Argentina.
* Dirección de correo electrónico: villar@idicer-conicet.gob.ar o villar_silvina@hotmail.com
Resumen
La diabetes autoinmune es una enfermedad caracterizada por la destrucción progresiva de las células β pancreáticas,
lo que conlleva una deciencia absoluta o relativa de insulina. Esta respuesta es promovida principalmente por
linfocitos T autorreactivos, cuya activación y expansión están inuenciadas por factores genéticos, inmunológicos
y ambientales.
Dentro del espectro de la diabetes autoinmune se reconocen dos formas clínicas principales: la diabetes tipo 1
(DBT-1), de inicio predominantemente en la infancia y curso rápidamente progresivo, y la diabetes autoinmune
latente del adulto (LADA), que se maniesta en etapas más tardías de la vida y presenta una evolución más lenta. Si
bien ambas entidades comparten mecanismos patogénicos comunes, dieren en aspectos clínicos, inmunogenéticos
y en la cinética de la destrucción de las células β.
La activación temprana del sistema inmune innato genera un microambiente proinamatorio favoreciendo la rup-
tura de la tolerancia inmunológica y la activación de linfocitos T CD4
+
y CD8
+
autorreactivos. Diversos subtipos
de linfocitos T CD4
+
, participan de manera diferencial en la inmunopatogénesis de estas entidades, modulando
tanto la respuesta celular como humoral. Sin embargo, el papel especíco de estas poblaciones en LADA permanece
aún poco explorado, representando una brecha de conocimiento relevante. Desde el punto de vista genético, los
alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), coneren la mayor parte del riesgo hereditario, aunque
variantes no-HLA también se asocian con la susceptibilidad y la progresión de la enfermedad. Por otro lado, factores
ambientales pueden actuar como desencadenantes en individuos genéticamente predispuestos. Pese a los avances en
la terapia con insulina exógena y en el monitoreo glucémico, una proporción considerable de pacientes no alcanza
los objetivos terapéuticos óptimos, incrementando el riesgo de complicaciones crónicas. En este escenario, la bús-
queda de inmunoterapias especícas que apunten a preservar la masa funcional de células β y a modular la respuesta
inmune representa una estrategia promisoria.
El objetivo de esta revisión es ofrecer una actualización integral sobre los mecanismos inmunológicos, genéticos
y ambientales implicados en la patogénesis de la DBT-1 y LADA, así como destacar las similitudes y diferencias
entre ambas formas clínicas, con énfasis en las brechas actuales de conocimiento y en las perspectivas terapéuticas
emergentes.
Palabras claves: Diabetes autoinmune, diabetes tipo 1, diabetes autoinmune latente de la edad adulta, inmunidad
innata, inmunidad adaptativa, linfocitos T autoreactivos, factores ambientales, factores genéticos.
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REVISTA MÉDICA DE ROSARIO26
IntroduccIón
La diabetes mellitus es un grupo heterogéneo de en-
fermedades caracterizadas por hiperglucemia crónica,
resultado de defectos en la secreción y/o acción de la
insulina, lo que conlleva alteraciones en el metabolismo
de los carbohidratos, lípidos y proteínas.
1,2
Si bien la hi-
perglucemia constituye el rasgo común a todas sus for-
mas, los mecanismos etiopatogénicos, la historia natural
y las estrategias terapéuticas varían ampliamente entre
los distintos subtipos. Estas diferencias han convertido
a la diabetes en una de las enfermedades más estudiadas
en la historia de la medicina.
El término “diabetes” fue introducido por Areteo de
Capadocia (129–199 d.C.) a partir de la palabra griega
διαβ
της, que signica “pasar a través”, en referencia
a la poliuria característica. En Europa, la enfermedad
RECENT ADVANCES IN THE CHARACTERIZATION OF TYPE 1 DIABETES AND LADA: TOWARDS A
BETTER UNDERSTANDING OF THE AUTOIMMUNE SPECTRUM
Summary
Autoimmune diabetes is a disease characterized by progressive destruction of pancreatic
β
-cells, leading to a relative or
absolute deciency of insulin. is response is promoted by autoreactive T lymphocytes, whose activation and expansion are
inuenced by genetic, immunological and environmental factors.
Within the spectrum of autoimmune diabetes, two main clinical forms are recognized: Type 1 diabetes (DBT-1) has
predominantly childhood onset and rapid progression, while latent autoimmune diabetes in adults (LADA) manifests
in later stages of life and progresses slowly. Both entities share common pathogenic mechanisms but dier in clinical and
immunogenetic aspects and the kinetics of
β
-cell destruction.
Early activation of the innate immune system results in a proinammatory environment that promotes the breakdown of
immunological tolerance and the activation of autoreactive CD4
+
and CD8
+
T lymphocytes. Distinct subsets of CD4
+
T
lymphocytes dierentially participate in the immunopathogenesis of these entities, modulating both cellular and humoral
immune responses. However, the specic role of these populations in LADA remains unexplored, representing a signicant
knowledge gap.
From a genetic perspective, major histocompatibility complex alleles (MHC) constitute the main component of the
hereditary risk, while non-MHC variants have also been associated with susceptibility and disease progression. However,
environmental factors can act as triggers in genetically predisposed individuals.
Despite advances in exogenous insulin therapy and glycemic monitoring, most patients do not reach optimal treatment
goals, increasing the risk of chronic complications. In this scenario, specic immunotherapies aimed at preserving functional
β
-cell mass and modulating the immune response represent promising strategies.
e objective of this review is to provide a comprehensive update on the immunological, genetic and environmental
mechanisms involved in the pathogenesis of DBT-1 and LADA. It also highlights similarities and dierences between these
two clinical forms, emphasizing existing knowledge gaps and emerging therapeutic approaches.
Keywords: Autoimmune diabetes, type 1 diabetes, latent autoimmune diabetes in adults, innate immunity, adaptive
immunity, autoreactive T lymphocytes, environmental factors, genetic factors.
permaneció relativamente ignorada hasta el siglo XVII,
cuando omas Willis (1621–1675), destacado ana-
tomista y neurólogo inglés, propuso que el origen del
cuadro se encontraba en la sangre y no en los riñones,
como se creía entonces.
3
Fue él quien añadió el término
“mellitus” —del latín mel, “miel”— al describir la orina
de los pacientes “dulce como si estuviera impregnada
de miel o azúcar”: quasi melle aut saccharo imbuta, mire
dulcescebat.
4
En ese período, las estrategias terapéuticas
se centraban en el control dietético, bajo la idea de que
los pacientes diabéticos debían consumir porciones adi-
cionales de alimento para contrarrestar su deterioro me-
tabólico y endocrino.
Estas concepciones tempranas contrastan marca-
damente con la visión actual de la enfermedad, que se
consolidó a partir de hallazgos siológicos y patológicos
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 27
fundamentales producidos entre nes del siglo XIX y
comienzos del XX. Entre los protagonistas de este avan-
ce se encuentran Paul Langerhans, Oskar Minkowski,
Frederick Banting y Charles Best, estos dos últimos ga-
lardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medi-
cina en 1923 por el descubrimiento de la insulina, un
hito que transformó radicalmente la comprensión y el
tratamiento de la diabetes.
5
En la actualidad, la diabetes se dene a partir de un
enfoque integrador que considera su fenotipo clínico,
antecedentes históricos, genotipo y factores ambienta-
les. Este marco permite su clasicación en diabetes tipo
1 (DBT-1), diabetes tipo 2 (DBT-2), diabetes monogé-
nica, diabetes gestacional (GDM) y otras formas especí-
cas de la enfermedad (Tabla 1).
6
Adaptado de American Diabetes Association Professional
Practice Committee 2023.
El objetivo de esta revisión es ofrecer una actuali-
zación integral y crítica del conocimiento actual sobre
DBT-1 y la diabetes autoinmune latente del adulto
(LADA), a partir de los hallazgos más signicativos de
los últimos años. Se busca así contribuir a una caracte-
rización más precisa y una diferenciación más clara de
estas entidades dentro del espectro de la diabetes autoin-
mune (DBT), lo que resulta fundamental para mejorar
el diagnóstico, el enfoque terapéutico y el pronóstico de
los pacientes que presentan estas patologías.
dIabetes autoInmune
La DBT es un trastorno autoinmunitario mediado
por células del sistema inmune (SI), especícamente
los linfocitos T (LT), que atacan y destruyen los islo-
tes β pancreáticos provocando disminución o ausencia
de la producción de insulina.
7
La interacción entre el
SI y las células endocrinas del páncreas es crítica tanto
en el inicio como en la progresión de la enfermedad. Si
bien la función principal del SI es proporcionar pro-
tección contra los microorganismos patógenos, en de-
terminadas circunstancias, también se desencadena su
reactividad ante el propio tejido. En situaciones dónde
esta respuesta se desregula con pérdida de tolerancia, la
autorreactividad pasa a ser una amenaza dando lugar al
inicio de procesos patológicos autoinmunes.
Dentro del espectro de la DBT, ésta comprende dos
formas distintas: una diagnosticada con predominio en
la infancia, caracterizada por una progresión rápida y
con un fuerte componente de riesgo genético, llama-
da DBT-1; la otra, que se maniesta en un rango eta-
rio mayor, con una progresión lenta, conocida como
LADA.
7
Tanto la Asociación Americana de Diabetes
(ADA) como la Organización Mundial de la Salud
(OMS) consideran al LADA como parte de la DBT-1
y no la clasican como una entidad independiente. Una
característica distintiva de LADA es la lenta progresión
de la pérdida de células β, lo que permite un período
de independencia de insulina más prolongado en com-
Tabla 1. Clasicación de la diabetes mellitus
Tipo de diabetes Subtipos/Descripción
1. Diabetes tipo 1
a. Mediada por mecanismos inmunes.
b. idiopática
2. Diabetes tipo 2 -
3. Diabetes gestacional (GDM) -
4. Otros tipos especícos de diabetes
a. Defectos genéticos en la función de la célula β.
b. Defectos genéticos en la acción de la insulina.
c. Enfermedades del páncreas exocrino.
d. Endocrinopatías.
e. Diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas.
f. Infecciones.
g. Formas infrecuentes de diabetes inmunomediada.
h. Síndromes genéticos asociados a diabetes
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO28
paración con la DBT-1 clásica, donde la necesidad de
insulina suele surgir dentro de los primeros seis meses
posteriores al diagnóstico.
7,8
A su vez, LADA suele ser erróneamente diagnostica-
da como DBT-2 debido a que ambas pueden presentar-
se en adultos y sin requerimiento inmediato de insulina.
Sin embargo, a diferencia de la DBT-2, que es una en-
fermedad metabólica caracterizada por resistencia a la
insulina y disfunción progresiva de las células β en un
contexto no autoinmune, la LADA tiene un componen-
te autoinmune evidenciado por la presencia de autoan-
ticuerpos contra antígenos de los islotes pancreáticos.
Esta superposición clínica puede retrasar el diagnóstico
correcto y, en consecuencia, impactar negativamente en
el abordaje terapéutico y la evolución de la enfermedad.
9
epIdemIología
La diabetes está experimentando un aumento sig-
nicativo a nivel global, alcanzando proporciones alar-
mantes. Según los estudios disponibles, la prevalencia
mundial de la enfermedad está en camino de llegar a
niveles epidémicos, con una proyección global del
10,4% para 2040 y 5 millones de muertes reportadas
hasta 2015 (10). Por su parte, el Atlas de la Federación
Internacional de Diabetes (IDF, por sus siglas en inglés)
estima que alrededor del 10% de la población adulta
mundial (entre 20 y 79 años) vive con diabetes, y más
del 75% de los casos se concentran en países de ingresos
bajos y medianos. En 2021, esta entidad reportó apro-
ximadamente 6,7 millones de muertes relacionadas con
la diabetes, lo que equivale a una persona fallecida cada
cinco segundos.
Aunque la DBT-1 constituye únicamente entre el
4% y el 10% del total de pacientes con diabetes se
caracteriza por una etiología genética más marcada
11
y una notable variación en su prevalencia entre distin-
tas regiones del mundo.
12
En 2013, las estimaciones
globales indicaban la presencia de aproximadamente
500.000 niños menores de 15 años con DBT-1, con-
centrándose las mayores poblaciones en Europa, Amé-
rica del Norte y Australia.
12,13
Además, la IDF estima
que para este año habrá 9,15 millones de adultos vi-
viendo con esta enfermedad, de los cuales 1,1 millo-
nes tendrán más de 60 años. Esta cifra incluye apro-
ximadamente 655.000 personas entre 60 y 69 años,
325.000 entre 70 y 79 años, y 81.000 mayores de 80
años.
14
Para el año 2040, se proyecta que la prevalencia
global de DBT-1 aumente a entre 13,5 y 17,4 millones
de casos, lo que representaría un incremento del 60%
al 107% respecto a 2021, con el mayor crecimiento
relativo observado en países de ingresos bajos y me-
dianos.
15
Por otro lado, LADA representa el 10% del to-
tal de casos de diabetes.
16,17
Durante las últimas dos
décadas, varios estudios multicéntricos de gran esca-
la han evaluado la prevalencia global de LADA. Esta
entidad constituye la forma más frecuente de diabetes
autoinmune diagnosticada en adultos, con una preva-
lencia entre 3,3 y 12,2 veces mayor que la DBT-1 de
inicio en la adultez. Su frecuencia varía notablemente
entre distintos grupos étnicos, con un rango que va
del 1,5% al 14,2% en individuos con un fenotipo
clínico compatible con DBT-2.
18
A pesar de la hete-
rogeneidad en los criterios diagnósticos y en los tipos
de autoanticuerpos empleados, se ha observado una
mayor prevalencia de autoanticuerpos en pacientes
de origen caucásico en comparación con poblaciones
asiáticas.
19
Un metaanálisis que incluyó un total de
51.725 personas con diabetes estimó una prevalencia
global agrupada de LADA del 8,9%, con valores que
oscilaron entre el 2,3% en Emiratos Árabes Unidos y
el 18,9% en Bahréin. El análisis por subgrupos geográ-
cos, según las regiones denidas por la IDF, mostró
una mayor prevalencia en América del Norte (13,5%),
seguida por Medio Oriente y África del Norte (9,5%),
África subsahariana (9,4%), Asia Sudoriental (9,2%),
Pacíco Occidental (8,3%) y Europa, que presentó la
prevalencia más baja (7,0%).
20
Por otra parte, la preva-
lencia de LADA en China es del 5,7%,
21
mientras que
Corea varía entre 4,4%- 5,3%.
22
En India, algunos es-
tudios reportaron unas cifras tan bajas como 2,6%.
23,24
Además, otro metaanálisis reveló que la prevalencia de
LADA varía entre distintas poblaciones, siendo las ta-
sas más altas observadas en América del Norte (15%) y
en el sudeste asiático (12%).
25
Hasta la fecha, no se han identicado estudios que
evalúen la prevalencia de DBT-1 y LADA en América
Latina, y en particular en Argentina. Esta ausencia de
datos epidemiológicos representa una brecha signica-
tiva en el conocimiento actual, resaltando la necesidad
urgente de investigaciones que aborden esta temática.
La realización de estudios regionales permitiría una me-
jor caracterización de la LADA en nuestras poblaciones,
facilitando el desarrollo de estrategias de diagnóstico y
tratamiento más efectivas y adaptadas a las realidades
locales.
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 29
crIterIos dIagnóstIco
El fenotipo clínico del LADA presenta característi-
cas superpuestas con las de la DBT-1 y DBT-2, lo que
ha dicultado su reconocimiento como una entidad
diferenciada. En este contexto, resulta fundamental es-
tablecer criterios diagnósticos especícos que permitan
distinguir adecuadamente al LADA de la DBT-2, ya que
históricamente ha sido subdiagnosticado o erróneamen-
te clasicado como tal, con implicancias directas en el
abordaje terapéutico y en la evolución de la enfermedad.
El diagnóstico de la DBT se basa en los criterios es-
tablecidos por la ADA,
7
que incluyen:
1. Presencia de al menos un autoanticuerpo dirigido
contra los islotes pancreáticos.
2. Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≥6,5% (≥48
mmol/mol).
3. Glucemia en ayunas ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L).
4. Glucemia plasmática a las 2 horas ≥200 mg/dL
(≥11,1 mmol/L) durante una prueba de tolerancia
oral a la glucosa (OGTT).
5. En individuos con síntomas clásicos de hipergluce-
mia o crisis hiperglucémica, una glucemia plasmáti-
ca al azar ≥200 mg/dL (≥11,1 mmol/L).
La principal diferencia entre la DBT-1 y LADA radica
en la edad de presentación y en el intervalo hasta la ne-
cesidad de insulinoterapia. La DBT-1 suele diagnosticarse
predominantemente en la infancia, y los pacientes requie-
Característica DBT-1 LADA
Edad al diagnóstico
Infancia a la adolescencia y rara vez en la
edad adulta
> 30 años
Comienzo Agudo Rara vez aguado
Número de autoanticuerpos Considerablemente aumentado Aumentado
Cetosis Frecuente Raro
Insulino resistencia Ningún cambio Aumentada o ningún cambio
Función de la célula β Severamente disminuida Disminuida
Péptido - C Muy bajo Bajo
Insulino dependencia Al inicio >6 meses después del inicio
Índice de masa corporal De bajo peso a normal Normal a sobrepeso
Riesgo de síndrome metabólico Ningún riesgo Aumentado
Susceptibilidad HLA (antígeno
leucocitario humano)
Severamente aumentado Aumentado
Tabla 2. Diferencias en características clínicas y genéticas entre DBT-1 y LADA. Adaptado de Buzzetti R. et al. 2017.
ren insulinoterapia desde el momento del diagnóstico. En
contraste, la LADA se maniesta en la edad adulta, y el
período libre de insulina suele ser considerablemente más
prolongado.
7
Una denición más amplia de LADA incluye
a aquellos pacientes adultos que no requieren tratamiento
con insulina durante los primeros seis meses posteriores
al diagnóstico y que presentan positividad para al menos
un autoanticuerpo dirigido contra los islotes pancreáticos,
independientemente de su título, número o especicidad
epítopica. Esta denición reeja la marcada heterogenei-
dad clínica e inmunológica que caracteriza a esta entidad.
En la Tabla 2 se resumen las principales caracterís-
ticas clínicas diferenciales entre la LADA y la DBT-1.
patogénesIs
La DBT es una enfermedad mediada por células del
SI que culmina en la destrucción progresiva de las célu-
las β pancreáticas productoras de insulina, con la con-
siguiente pérdida de la homeostasis glucémica. Su pa-
togenia implica una interacción compleja entre predis-
posición genética, factores ambientales y una respuesta
inmunológica disfuncional que involucra tanto a la
inmunidad innata como a la adaptativa (Figura N°1).
26
Factores inmunológicos
Inmunidad Innata
La inmunidad innata constituye la primera línea de
defensa del organismo frente a agresiones externas o al-
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO30
teraciones internas. Se basa en mecanismos no especí-
cos, de respuesta rápida, mediados por células como
monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrólos
y células Natural Killer (NK). Estas células reconocen
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) o
a daño celular (DAMPs) a través de receptores de re-
conocimiento de patrones (PRRs), como los receptores
tipo Toll (TLRs). En la DBT-1, diversos estímulos am-
bientales, como infecciones virales o daño tisular, pue-
den activar estas vías, promoviendo un entorno proin-
amatorio en el islote pancreático, generado por la pro-
ducción de citoquinas proinamatorias como interleu-
cina (IL)-1β, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)
e interferón (IFN) tipo I.
27,28
Este microambiente in-
amatorio facilita la activación de células presentadoras
de antígenos (CPA), lo que resulta fundamental para la
subsiguiente activación de la inmunidad adaptativa.
Esta activación innata ha sido estudiada en DBT-1,
mientras que, en LADA, aunque la progresión es más
lenta y menos inamatoria que en DBT-1, estudios re-
cientes sugieren un rol similar pero menos intenso del
sistema inmune innato en las etapas iniciales. Esto po-
dría explicar la producción de autoanticuerpos y la des-
trucción gradual de células β.
9
Inmunidad adaptativa
La inmunidad adaptativa es especíca y posee memo-
ria inmunológica. En la DBT-1, se ha demostrado que
LT autorreactivos, reconocen antígenos derivados de las
células β y desencadenan una respuesta citotóxica que lle-
va a su destrucción progresiva. Los LT CD8
+
inltrantes
del islote tienen un papel central en el ataque directo a las
células β, mientras que los LT CD4
+
colaboran a través
de la producción de citocinas proinamatorias y la acti-
vación de otras células efectoras. Además, los linfocitos
B (LB) también participan como CPA y productoras de
autoanticuerpos, los cuales representan marcadores diag-
nósticos y pronósticos en la enfermedad.
29
Figura 1. Mecanismos involucrados en el desarrollo de la diabetes autoinmune. La progresión hacia la diabetes
autoinmune implica múltiples factores interrelacionados. (A) La predisposición genética establece una base de sus-
ceptibilidad. (B) Factores ambientales, como la dieta, infecciones virales o alteraciones en la microbiota intestinal,
pueden actuar como desencadenantes. (C) Estos factores contribuyen a una disrupción en la regulación del sistema
inmune, favoreciendo la activación de células inmunes autorreactivas. (D) Como consecuencia, se produce la des-
trucción progresiva de las células β pancreáticas productoras de insulina. (E) Esta pérdida funcional conduce a una
alteración en la homeostasis glucémica, manifestada por hiperglucemia persistente.
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 31
La interacción entre la inmunidad innata y adapta-
tiva es crítica en las fases iniciales del desarrollo de la
DBT. La activación sostenida de ambas ramas inmu-
nológicas promueve un proceso inamatorio crónico y
dirigido contra las células β, comprometiendo de forma
irreversible la homeostasis glucémica. Comprender los
mecanismos celulares y moleculares implicados en esta
interacción es esencial para el diseño de estrategias tera-
péuticas dirigidas a frenar o revertir la autoinmunidad
en la DBT.
28,29
Respuesta humoral
En el diagnóstico y pronóstico de la DBT, la apari-
ción de autoanticuerpos contra los islotes β es de rele-
vancia, siendo los de mayor importancia los: anticuer-
pos anti-islotes (ICA), anti-glutamato descarboxilasa
65 (GADA), anti-insulina (IAA), anti-tirosina fosfatasa
IA-2 (IA-2A) y anti-proteína transportadora de zinc iso-
forma 8 (ZnT8A).
30
Tanto en LADA como en DBT-1,
la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra la célu-
la β y la actividad de LT autorreactivos, son marcadores
distintivos del componente autoinmune de estos tras-
tornos. LADA, al ser una forma autoinmune de diabe-
tes, comparte los mismos autoanticuerpos que se iden-
tican en la DBT-1. Varias investigaciones sugieren que
el GADA es el anticuerpo más especíco para LADA,
además, con la presencia de otros autoanticuerpos adi-
cionales al anterior, el diagnóstico es más certero.
31.
La formación de anticuerpos es un proceso mediado
por los LB, que se activan tras reconocer un antígeno
especíco y recibir señales de colaboración por parte
de LT helpers o cooperadoras (), en particular de la
subpoblación T folicular helper (Tfh). Esta interacción
tiene lugar en los centros germinales de los órganos lin-
foides secundarios, donde los LB experimentan proce-
sos de maduración por anidad y cambio de isotipo,
que culminan en su diferenciación a células plasmáticas
productoras de anticuerpos de alta especicidad.
Cuando este mismo mecanismo se dirige errónea-
mente contra antígenos propios, debido a fallas en los
mecanismos de tolerancia central o periférica, se gene-
ran autoanticuerpos. Este fenómeno contribuye a la pa-
togenia de diversas enfermedades autoinmunes, inclu-
yendo la DBT-1 y LADA.
32
Las células Tfh constituyen una subpoblación espe-
cializada de LT CD4
+
, esenciales para el desarrollo de la
respuesta humoral. Además de promover la diferencia-
ción de LB en células plasmáticas, son fundamentales
para la formación y mantenimiento de los centros ger-
minales. Allí, regulan procesos clave como la selección
clonal, el cambio de isotipo y la generación de LB de
memoria.
33-35
Una activación anómala o sostenida de las células
Tfh puede favorecer la producción de autoanticuerpos,
contribuyendo así al desarrollo de autoinmunidad. En
la DBT1 y en LADA, las Tfh desempeñan un rol re-
levante en la generación de autoanticuerpos dirigidos
contra antígenos de las células β pancreáticas, como
anticuerpos ICA, GADA, IAA, IA-2A y ZnT8A
(30).
Diversos estudios han demostrado un aumento en la
frecuencia y/o activación de Tfh circulantes en pacientes
con DBT-1, lo que se correlaciona con niveles elevados
de autoanticuerpos.
36,37
Esto sugiere que una alteración
la colaboración T-B puede contribuir a la ruptura de
la tolerancia inmunológica y al establecimiento de una
respuesta autoinmune sostenida. Aunque en LADA este
mecanismo se encuentra menos caracterizado, se postu-
la un funcionamiento similar, dado su perl inmunoló-
gico intermedio entre la DBT-1 clásica y DBT-2.
La producción de anticuerpos en el entorno del cen-
tro germinal requiere una regulación precisa para evitar
efectos indeseados como la generación de autoanticuer-
pos, la inamación crónica, enfermedades autoinmunes
sistémicas, respuestas alérgicas o neoplasias de LB. En
este contexto, se ha identicado un subgrupo de LT
reguladoras especializadas, denominadas células T fo-
liculares reguladoras (Tfr). Estas células comparten ca-
racterísticas fenotípicas y funcionales tanto con las Tfh
como con las LT reguladoras (Treg) convencionales, y
se localizan en los centros germinales donde modulan la
intensidad y duración de la respuesta humoral.
Las células Tfr ejercen su función inmunorregula-
dora controlando tanto la actividad de las Tfh como la
expansión de clones B autorreactivos. Alteraciones en
la frecuencia o función de estas células podrían facili-
tar respuestas autoinmunes inadecuadas. Por ello, se ha
propuesto que las Tfr estarían implicadas en la patoge-
nia de diversas enfermedades autoinmunes, incluida la
DBT-1, al fallar en su capacidad de suprimir activamen-
te las respuestas aberrantes en los centros germinales.
38
Si bien son menos conocidas, también se encuen-
tran las células T citotóxicas foliculares (Tfc), las cuales,
constituyen un subgrupo de LT CD8
+
que fue descrito
por primera vez por Quigley et al. en 2007.
39
Las alte-
raciones en la frecuencia, fenotipo y funciones de las
células Tfc afectan la homeostasis inmune local, lo que
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO32
puede mediar la siopatología e inuir en la gravedad
de diversas enfermedades.
40
Las funciones de las células
Tfc pueden agruparse en cuatro categorías principales:
citotoxicidad, generación de memoria, facilitación del
cambio de isotipo en LB, y potenciación de la función
de LB.
40
En el contexto de enfermedades autoinmunes,
se ha observado que las células Tfc pueden promover
directamente el cambio de isotipo en LB y la produc-
ción de anticuerpos, o bien potenciar estas funciones de
forma indirecta mediante la activación de células Tfh a
través de citocinas. El aumento en la frecuencia de célu-
las Tfc en estas patologías se asocia con la ruptura de la
tolerancia de los LB y con una producción exacerbada
de autoanticuerpos.
40,41
En su conjunto, los LT foliculares descriptos (Tfc,
Tfh y Tfr) son componentes fundamentales de la inmu-
nidad humoral. Estas poblaciones celulares comparten
ciertas similitudes y presentan diferencias importantes
en términos de factores de transcripción, marcadores
de supercie, producción de citocinas y actividad fun-
cional. Mientras que las células Tfc derivan del linaje
CD8
+
, las células Tfh y Tfr pertenecen al linaje CD4
+
.
Tanto las Tfc como las Tfr participan en la regulación
de las células Tfh y de los LB, aunque mediante meca-
nismos distintos. Las células Tfc ejercen su efecto regu-
lador no solo a través de la eliminación de células Tfh
y LB, sino también mediante la secreción de citocinas.
Por otro lado, las células Tfr suprimen directamente a
las Tfh y a los LB.
40,41
En la mayoría de los estudios en humanos sobre
células Tfh, se ha observado un aumento de estas en
individuos con DBT-1 establecida. El grupo de Tyyne
Viisanen demostró que la frecuencia de células Tfh cir-
culantes activadas se encuentra aumentada tanto en ni-
ños con diagnóstico reciente de DBT-1 como en niños
positivos para autoanticuerpos y con intolerancia a la
glucosa.
42
De manera concordante, el grupo de Ferreira
también reportó un incremento en la frecuencia de cé-
lulas Tfh en pacientes con DBT-1 (niños y adultos) en
comparación con controles sano.
37
Resultados similares
fueron reportados en otro estudio que incluyó única-
mente individuos con diagnóstico reciente (menos de
dos años de evolución, edad media de 23 años).
43
En contraste, se ha evidenciado una disminución
signicativa en la frecuencia de células Tfr en pacien-
tes con DBT-1. El grupo de Xinyu Xu reportó una re-
ducción marcada de estas células en sangre periférica,
44
mientras que el grupo de Vecchione observó una dismi-
nución signicativa de células Tfr tanto en bazo como
en ganglios linfáticos pancreáticos (PLN) de pacientes
con DBT-1, en comparación con sujetos no diabéticos.
45
Sin embargo, hasta la fecha, son escasos los estu-
dios que han abordado el análisis de estas poblaciones
celulares en pacientes con LADA. Esto representa una
importante brecha de conocimiento, considerando las
similitudes inmunológicas entre LADA y DBT-1, y des-
taca la necesidad de futuras investigaciones dirigidas a
caracterizar el papel de las células Tfh, Tfr y Tfc en este
subtipo de diabetes autoinmune de inicio en desarrollo
en la edad adulta.
Respuesta celular
Los LT CD4
+
reconocen antígenos presentados
por células presentadoras de antígeno (como las células
dendríticas) a través de moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) de clase II. Esta inte-
racción desencadena su activación, tras lo cual liberan
citocinas y otras moléculas de señalización y quimiotaxis
que estimulan la proliferación y diferenciación de di-
versas células inmunitarias, coordinando así la respues-
ta inmune adaptativa. Cuando los LT CD4
+
reconocen
autoantígenos, es posible el desarrollo de enfermedades
autoinmunes, como la DBT-1 y LADA. En este contex-
to, su relevancia radica en su capacidad para orquestar la
respuesta inmune dirigida contra las células β pancreá-
ticas productoras de insulina. Estos linfocitos no solo
colaboran con los LB en la producción de anticuerpos,
sino que también regulan la actividad de los LT CD8
+
y
de los macrófagos mediante la secreción de citoquinas,
lo que potencia la respuesta efectora frente a una amplia
gama de patógenos.
Los LT CD4
+
vírgenes pueden diferenciarse en dis-
tintos subtipos funcionales, incluyendo linfocitos 1,
2, 9, 17, 22, Tfh y Treg, en respuesta a an-
tígenos y señales especícas del microambiente. Esta
plasticidad funcional resulta fundamental para la modu-
lación de las respuestas inmunes y sugiere un papel espe-
cíco de cada subtipo en la patogénesis de la DBT.
46–48
Perl 1: La subpoblación 1 representa el subcon-
junto más frecuente de LT. Su diferenciación depende
de señales provenientes de CPA y de citoquinas secreta-
das en respuesta a patógenos, que activan distintas vías
de señalización especícas. Las células 1 son respon-
sables tanto de la activación de fagocitos como de la pro-
ducción de factores del complemento, desempeñando
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 33
así un papel fundamental en la defensa frente a patóge-
nos intracelulares. Además de sus funciones protectoras
frente a patógenos invasores, las células 1 también
participan en el desarrollo de enfermedades autoinmu-
nes órgano-especícas y trastornos inamatorios cróni-
cos.
46–48
Perl 2: Las respuestas 2 se inducen principal-
mente frente a helmintos y coneren protección contra
estos parásitos. Tradicionalmente, se han asociado con
enfermedades alérgicas y defensa contra patógenos ex-
tracelulares. Sin embargo, su papel en las enfermeda-
des autoinmunes es más ambiguo y en muchos casos,
dual. En algunas patologías autoinmunes clásicamente
mediadas por células 1 (como la DBT-1 o la esclero-
sis múltiple), las respuestas 2 han sido consideradas
protectoras debido a su capacidad para contrarregular
la inamación mediada por 1 y promover toleran-
cia inmunológica. No obstante, en otras enfermedades
autoinmunes, particularmente aquellas con una fuerte
componente humoral, como el lupus eritematoso sisté-
mico (LES), las respuestas 2 pueden contribuir a la
patogenia favoreciendo la activación policlonal de LB y
la producción de autoanticuerpos.
46–48
Perl 17: La función principal del perl 17 es la
eliminación de bacterias extracelulares y hongos. Más
allá de su rol protector en la eliminación de patógenos
extracelulares, las células 17 también están implicadas
en la patogenia de diversas enfermedades autoinmunes
e inamatorias.
46–48
En los últimos quince años, se ha
identicado un subgrupo particular de linfocitos 17,
denominados 17.1. Diversos estudios sugieren que
las células 17.1 promueven inamación neutrofílica,
formación de granulomas y resistencia a tratamientos
con corticosteroides. Además, esta subpoblación se en-
cuentra aumentada en sitios donde hay inamación, es
resistente a la supresión mediada por células Treg y está
presente tanto en otras patologías autoinmunes, contri-
buyendo al proceso inamatorio.
46–49
Perl 9 y 22: En los últimos años, se han caracte-
rizado nuevas subpoblaciones de LT CD4
+
que amplían
el espectro funcional de estas células en la inmunidad
adaptativa, particularmente en el contexto de enferme-
dades autoinmunes. Entre ellas, las células 9 y 22
han despertado creciente interés debido a sus roles dua-
les en la inamación y la regulación inmunológica. Los
linfocitos 9 como subgrupo funcional de LT CD4
+
,
fueron identicados por primera vez en 2008. Este
perl suele ejercer funciones proinamatorias, aunque
también pueden tener efectos antiinamatorios. Estas
funciones contrapuestas generan una regulación precisa
y compleja en diversos trastornos autoinmunes.
50–52
Las células 22 fueron descritas por Trifari y col. en
2009. Son abundantes en la piel y cumplen funciones
importantes en la reparación del epitelio tras daño ti-
sular. Además, expresan moléculas que favorecen su
migración hacia tejidos periféricos y presentan activi-
dades antiinamatorias, antibacterianas y antivirales.
Recientes estudios han demostrado el papel crítico de
las células 22 en enfermedades alérgicas, trastornos
autoinmunes, enfermedades intestinales y tumores.
52–54
Perl Treg: Las células Tregs constituyen una población
heterogénea de linfocitos con funciones inhibitorias
sobre LT efectoras, modulando su actividad. Son fun-
damentales para el mantenimiento de la tolerancia in-
munológica frente a antígenos propios. Las Tregs tienen
la capacidad de suprimir respuestas inmunes, reducir la
inamación y evitar el daño tisular, inhibiendo funcio-
nes de diversos tipos celulares: LT CD4
+
colaborado-
res, producción de anticuerpos por LB y su maduración
por anidad, liberación de gránulos por LT citotóxicos
CD8
+
, así como la función y maduración de CPA. Ade-
más, contribuyen a la tolerancia inmune al suprimir LT
autorreactivas y favorecen la resolución de la inama-
ción tisular. Su disfunción se ha vinculado con el desa-
rrollo de enfermedades autoinmunes.
55–59
Diversos estudios en DBT-1 y de LADA, han reve-
lado alteraciones en la frecuencia y el fenotipo de estas
células inmunes, tanto en estadios iniciales como avan-
zados de la enfermedad.
Varios estudios han analizado alteraciones inmuno-
lógicas en LADA y DBT-1, con resultados heterogé-
neos. Ryba-Stanisławowska et al. reportaron una reduc-
ción signicativa en la frecuencia y número absoluto de
Tregs en pacientes con DBT-1.
60
Yang et al. observaron
un aumento de LT CD8
+
, disminución de la relación
CD4
+
/CD8
+
y menor expresión de FOXP3, sugiriendo
disfunción del eje regulador.
61
De forma concordante,
Teniente-Serra et al. encontraron, al debut de DBT-1,
una menor proporción de Tregs y un aumento de LT
CD8
+
.
62
Sin embargo, otros estudios no hallaron diferencias.
Singh et al. no observaron variaciones signicativas en
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO34
Tregs entre LADA, DBT-1 y controles, y Radenkovic et
al. reportaron frecuencias conservadas de Tregs altamen-
te supresoras en LADA, posiblemente debido a diferen-
cias metodológicas.
63,64
Desde otro enfoque, Tan et al. describieron una re-
ducción de células con perl 1, 2 y CD8 en LADA
y DBT-1, sin diferencias relevantes entre ellas (65). Va-
seghi et al. también hallaron una disminución de T-bet
e IFN-γ y un aumento de IL-4, indicando un posible
sesgo hacia 2.
66
El perl 17 ha sido igualmente implicado. Ryba-
Stanisławowska y Honkanen reportaron un incremento
de células CD4
+
IL-17A
+
y mayor producción de IL-17
en DBT-1, evidenciando un entorno proinamato-
rio.
60,67
En conjunto, la evidencia disponible sugiere una par-
ticipación relevante de los distintos subtipos de LT CD4
+
(incluyendo Tregs, 1, 2 y 17) en la patogénesis de
la DBT-1 y LADA. No obstante, los hallazgos obtenidos
hasta la fecha presentan una notable heterogeneidad entre
estudios, posiblemente atribuible a diferencias metodoló-
gicas, características clínicas de las cohortes analizadas y/o
variabilidad en los criterios diagnósticos. En este contex-
to, se hace necesario el desarrollo de estudios longitudina-
les y comparativos más robustos que permitan claricar el
rol dinámico de estas poblaciones celulares a lo largo de la
evolución de la enfermedad.
Factores genéticos
Los factores genéticos son las variaciones o alteracio-
nes en el ADN que pueden aumentar la susceptibilidad
de una persona a desarrollar una enfermedad, inuir en
su gravedad o afectar cómo responde al tratamiento.
Tener un factor genético de riesgo no garantiza que
se desarrolle la enfermedad; solo aumenta la probabili-
dad, interactuando a menudo con factores ambientales
(como infecciones, dieta, etc.).
La DBT representa un grupo heterogéneo de enfer-
medades con diferencias en la edad de inicio, las tasas
de progresión y las tasas de complicaciones. La suscepti-
bilidad genética y los factores ambientales contribuyen
al desarrollo de la misma. Desde este punto de vista,
LADA presenta una menor carga genética y se carac-
teriza por una menor cantidad de autoanticuerpos en
comparación con la DBT-1. Estas diferencias genéticas,
ambientales e inmunológicas son consistentes con un
deterioro funcional menos severo de las células β al mo-
mento del diagnóstico, en comparación con la DBT-1.
8
Hasta la fecha, se han utilizado diversos enfoques ge-
néticos para ayudar a distinguir las distintas formas de
DBT. La predisposición genética a la misma involucra
principalmente variantes en la región del HLA de clase
II, y de loci no HLA.
68,69
Asociación con HLA
El sistema HLA (antígeno leucocitario humano) es
la versión humana del MHC y cumple funciones esen-
ciales en la defensa inmunológica. Su principal rol es
presentar péptidos antigénicos a los LT, lo que permite
al sistema inmune distinguir entre componentes pro-
pios y extraños, como virus, bacterias o células tumo-
rales. La diversidad genética de los genes HLA es extre-
madamente alta, lo que permite al SI de una población
reconocer una amplia variedad de antígenos. Sin em-
bargo, esta misma diversidad también está implicada en
la predisposición a enfermedades autoinmunes, ya que
ciertos alelos pueden presentar de manera más eciente
autoantígenos al SI, favoreciendo la activación de LT
autorreactivos.
El HLA se encuentra ubicado en el cromosoma 6,
abarca aproximadamente 4.000 kb y contiene más de
200 genes. Los genes que codican las moléculas de
clase I (A, B y C) y clase II (DP, DQ y DR) son im-
portantes en el reconocimiento inmune de lo propio
y no propio. Por tanto, el HLA no solo constituye un
marcador genético de susceptibilidad, sino que también
interviene activamente en la modulación de la respuesta
inmunitaria patológica.
70,71
En la actualidad, se han reportado más de 9.500 po-
limorsmos en la región del HLA. Combinaciones espe-
cícas de alelos, genotipos y haplotipos de los genes de
clase II pueden contribuir al riesgo de desarrollar DBT.
Las moléculas de HLA se heredan de forma codominan-
te, es decir, cada individuo recibe un conjunto de alelos
de clase I y clase II de cada uno de sus progenitores,
expresando ambos de manera simultánea. Esto genera
una gran diversidad de combinaciones posibles en la
población, lo que se traduce en una notable variabilidad
polimórca del HLA, y lo convierte en una herramienta
invaluable para los estudios de asociación genética con
la DBT.
71
Diversas investigaciones demuestran que la
unión de péptidos derivados de la proinsulina, IA-2,
GAD y ZnT8 a moléculas HLA de clase II desempeñan
un papel importante en la activación de células inmunes
capaces de reaccionar con células β de los islotes pan-
creáticos.
70
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 35
Se ha demostrado que existen alelos tanto suscepti-
bles como protectores en los loci DRB1, DQA1 y DQB1
en la DBT-1. Por ejemplo, DQB1*0602, DQB1*0302,
DRB1*0301, DRB1*0401 y DRB1*0405 se han aso-
ciado con susceptibilidad, mientras que DRB10403 y
DRB10406 se consideran protectores. Estos patrones
varían según la población. En japoneses con DBT-1, los
alelos relevantes incluyen DQB1*0301, DQB1*0602,
DRB1*1501 y DRB1*1502; en la población co-
reana, DQB1*0301, DQB1*0503, DQB1*0601,
DQB1*0602, DRB1*0803, DRB1*1202 y DRB1*1405;
y en la población china, DQB1*0301, DQB1*0402,
DQB1*0501, DQB1*0503, DQB1*0601,
DQB1*0602, DRB1*0403 y DRB1*0406.
70
Por otro lado, dentro del haplotipo HLA-DQ8,
los alelos DRB1*04:01 y DRB1*04:05 están asociados
con una mayor susceptibilidad a la DBT-1 que el ale-
lo DRB1*04:04, mientras que DRB1*04:03 parece ser
protector. Estos haplotipos suelen estar asociados con au-
toanticuerpos contra insulina, pero el haplotipo extendi-
do DRB1*03:01-DQ2 (DQA1*05:01-DQB1*02:01) se
ha asociado con autoanticuerpos contra GADA.
68
Los genes de susceptibilidad no solo actúan como
predictores, sino que también participan directamente
en la patogenia de la enfermedad, desempeñando un
papel clave en la disfunción de las células β. Estudios re-
cientes han conrmado el solapamiento genético entre
DBT-1 y LADA.
72
Los haplotipos DRB1*04-DQB1*0302 y
DRB1*0301-DQB1*0201, que coneren la mayor sus-
ceptibilidad a la DBT-1 y cuya frecuencia disminuye
progresivamente con la edad de inicio, son menos fre-
cuentes en pacientes con LADA.
8
Por otro lado, en po-
blación china, el genotipo DR9/DR9 se ha identicado
como un factor de riesgo especíco para LADA, mien-
tras que en caucásicos predomina el genotipo DR3/
DR4. Un estudio en esta última población indicó que
el genotipo DRB1/DQB1 en LADA se asoció con la
edad de inicio: los pacientes con HLA-DRB1 y DQB1
desarrollaron la enfermedad a una edad más temprana
y con mayor deterioro de la función de los islotes pan-
creáticos. En Japón, en pacientes con LADA insulino-
dependientes, se identicaron con mayor frecuencia los
haplotipos DRB1*04:05-DQB1*04:01, DRB1*08:02-
DQB1*03:02 y DRB1*09:01-DQB1*03:03, mientras
que solo el haplotipo DRB1*04:05-DQB1*04:01 se
observó con mayor frecuencia en aquellos no insulino-
dependientes.
72
Asociación no relacionada con HLA
Aunque los estudios de asociación han demostrado
que la región HLA es el factor genético más importante
que conere riesgo o protección frente al desarrollo de
DBT, también se han descrito otros genes de suscep-
tibilidad. Estas variantes, asociadas predominantemen-
te al sistema inmunológico, incluyen a INS (insulina),
PTPN22 (fosfatasa no receptora de tipo tirosina proteí-
na 22), CTLA4 (antígeno 4 asociado a linfocitos T ci-
totóxicos), IFIH1 (helicasa inductora de interferón con
dominio C tipo helicasa 1), CLEC16A (receptor tipo
lectina C tipo 16) y PTPN2 (fosfatasa no receptora de
tipo tirosina proteína 2).
72
Estos loci están asociados con
el desarrollo de DBT-1 y LADA.
1
En conclusión, la base genética de la DBT es com-
pleja y multifactorial, con un predominante protagonis-
mo de los genes del sistema HLA. Si bien los loci HLA-
DR y HLA-DQ explican una proporción signicativa
del riesgo hereditario, múltiples variantes no HLA
también modulan la susceptibilidad y progresión de la
enfermedad, afectando funciones inmunológicas claves.
Las diferencias en la carga genética, los haplotipos aso-
ciados y su distribución poblacional reejan la heteroge-
neidad clínica y patogénica entre LADA y la DBT-1, y
refuerzan la idea de que LADA representa una entidad
intermedia con características tanto de autoinmunidad
como de disfunción metabólica.
Factores ambientales
Si bien la predisposición genética es necesaria para
la aparición de la autoinmunidad, los factores ambien-
tales podrían actuar como desencadenantes que inicien
o aceleren el proceso autoinmune contra las células β
pancreáticas. La exposición a determinadas sustancias
químicas, toxinas ambientales y patrones dietarios espe-
cícos puede alterar la respuesta inmunológica o inducir
una activación autoinmune en individuos genéticamen-
te susceptibles. En este contexto, diversos factores am-
bientales han sido implicados como posibles iniciadores
o moduladores de la autoinmunidad contra las células
β, especialmente en individuos genéticamente predis-
puestos, y se describen a continuación con base en la
evidencia actual.
Infecciones virales: Diversos estudios han implicado a
virus como los enterovirus (especialmente el coxsackie-
virus B) en el desarrollo de DBT-1. Estas infecciones
podrían inducir la destrucción de las células β mediante
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO36
mecanismos como el mimetismo molecular, la activa-
ción de células presentadoras de antígeno o la inama-
ción local. Si bien la evidencia es más sólida en DBT-1,
algunos trabajos también han sugerido un rol en el ini-
cio de la autoinmunidad en LADA, aunque en forma
menos aguda.
73,74
Dieta en la infancia: La introducción temprana de cier-
tos alimentos, como la leche de vaca, el gluten o proteí-
nas complejas antes de los 3-4 meses de vida, se ha aso-
ciado con mayor riesgo de autoinmunidad. La hipótesis
es que estas exposiciones tempranas pueden alterar la
tolerancia inmunológica intestinal. Aunque esta asocia-
ción es más clara en DBT-1 infantil, podría inuir en la
predisposición inmunológica general.
75,76
Estrés psicosocial y factores perinatales: Una amplia
variedad de evidencia, que abarca desde estudios epide-
miológicos hasta modelos animales, apunta al papel de
los estresores psicológicos en la patogénesis de la DBT-
1. Se han propuesto diversos mecanismos, incluyendo
el eje hipotálamo-hipósis-adrenal (HPA), la inuencia
del sistema nervioso sobre las células inmunitarias y la
resistencia a la insulina.
77
Además, diversos estudios han
demostrado, que los factores emocionales se asocian al
desarrollo de LADA.
78
Estilo de vida: Factores del estilo de vida como el ta-
baquismo y la obesidad adquieren particular relevancia,
ya que se ha demostrado que interactúan con alelos del
sistema HLA asociados a la autoinmunidad, potencian-
do signicativamente el riesgo de enfermedad cuando
coinciden ambos factores. En el caso de LADA, se ha
observado que múltiples inuencias ambientales, inclu-
yendo el nivel de actividad física, el consumo de alcohol,
bebidas azucaradas y café, están asociadas a alteraciones
del metabolismo glucídico, resistencia a la insulina y
destrucción autoinmune de las células β.
72,79,80
Tóxicos ambientales y vitamina D: La exposición a
compuestos como nitratos, pesticidas y disruptores en-
docrinos se ha asociado con un mayor riesgo de DBT.
Asimismo, niveles bajos de vitamina D, especialmente
en zonas geográcas con baja exposición solar, han sido
vinculados a mayor susceptibilidad a DBT-1 y posible-
mente a LADA.
81
Microbiota intestinal: En los últimos años, la mi-
crobiota intestinal ha emergido como un componen-
te relevante en la patogenia de la DBT. En particu-
lar, en los pacientes con LADA se ha postulado que
presentan una composición y estructura de la mi-
crobiota intestinal que diere signicativamente de
las observadas en individuos sanos y muestran una
gran similitud con las de pacientes DBT-1 positivos
para autoanticuerpos anti-GAD. Estas modicacio-
nes incluyen una marcada disminución de bacterias
productoras de ácidos grasos de cadena corta (SCFA),
cuya presencia se asocia con efectos antiinamatorios,
regulación del metabolismo glucídico y preservación
de la función de las células β pancreáticas. Además,
los perles microbianos y metabólicos característi-
cos de los pacientes con LADA se relacionan con la
presencia de autoanticuerpos, el metabolismo de la
glucosa, la funcionalidad de los islotes pancreáticos
y diversos mediadores inamatorios, lo que sugiere
que la disbiosis intestinal podría contribuir de ma-
nera activa a los procesos autoinmunes y metabólicos
involucrados en el desarrollo de esta forma híbrida
de diabetes.
82,83
Por otro lado, en la DBT-1, también
se ha documentado ampliamente la asociación entre
la progresión de la enfermedad y la disminución de
la diversidad microbiana intestinal o la alteración
en la abundancia relativa de ciertos grupos bacteria-
nos.
84
Especícamente, en individuos positivos para
autoanticuerpos se ha observado un aumento en la
proporción de bacterias del lo Bacteroidetes, mien-
tras que en sujetos sanos predomina Firmicutes. Asi-
mismo, se ha reportado una disminución de bacterias
productoras de SCFAs,
83
reforzando la hipótesis de
que los cambios en la composición microbiana in-
testinal pueden contribuir al desequilibrio inmuno-
lógico y a la destrucción autoinmune de las células β.
En conclusión, los factores ambientales no deben
considerarse de manera aislada, sino como parte de
una red compleja de inuencias que, en interacción
con la susceptibilidad genética del individuo, pueden
desencadenar la respuesta autoinmune y la destruc-
ción progresiva de las células β. La DBT-1 y LADA,
si bien comparten muchos de estos factores, la inten-
sidad y el momento de exposición pueden determinar
el fenotipo clínico resultante. En LADA, caracteriza-
do por un inicio más tardío y una progresión más len-
ta de la autoinmunidad, estos factores podrían actuar
de manera más sutil o en combinación con menor
carga genética.
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 37
Tratamiento
En 1922, Frederick Banting y Charles Best lograron
por primera vez la extracción y puricación de insulina en
células pancreáticas canina y bovina, lo que permitió su
uso terapéutico en humanos. En 1926, John Jacob Abel
consiguió cristalizar la insulina en su forma pura. Déca-
das más tarde, Frederick Sanger y colaboradores deter-
minaron su secuencia de aminoácidos, identicando por
primera vez la estructura primaria de una proteína. Estos
avances permitieron el desarrollo de insulina recombi-
nante, altamente similar a la humana, lo que facilitó su
producción a gran escala para el tratamiento de la dia-
betes, considerada una de las epidemias del siglo XXI.
85
Fisiológicamente, la secreción de insulina endógena
ocurre en dos fases: 1) un aumento rápido de la insulina sé-
rica, que alcanza su punto máximo entre 30 y 45 minutos
después del inicio de una comida (bolo/prandial), y regresa
a los niveles basales después de 1 a 3 horas; y 2) la secreción
constante de insulina a un ritmo menor, también llama-
da secreción basal de insulina. Esta última se libera conti-
nuamente a niveles bajos (concentraciones de 15μU/mL)
en respuesta a la producción hepática de glucosa, lo que
facilita el mantenimiento de su concentración plasmática
en personas sin diabetes de 70 a 100 mg/dL.
86
En pacientes con DBT, el estudio Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT) respalda la imple-
mentación de un tratamiento intensivo, que incluye la
administración de insulina (ya sea mediante múltiples
dosis diarias o infusión subcutánea continua), el auto-
monitoreo frecuente de la glucemia capilar y el auto-
control, todo ello fundamentado en una adecuada edu-
cación diabetológica.
Las primeras formulaciones de insulina utilizadas en
el tratamiento incluían insulina porcina o humana com-
binada con zinc o protamina, con el objetivo de retardar
su absorción y prolongar su acción. Ejemplos de esta
última son la insulina Hagedorn con protamina neutra
de acción intermedia (NPH), que consiste en insulina
combinada con protamina (una proteína aislada de es-
perma de trucha) en suspensión con zinc, que prolon-
ga el tiempo de absorción, brindando una duración de
acción intermedia (10-16 hs), con pico de acción a las
4-6 hs, aunque presenta un perl de actividad menos
predecible que los análogos de acción prolongada más
nuevos. De esta manera las insulinas se pueden clasicar
como de acción rápida, corta, intermedia y prolongada
según sus efectos farmacológicos (p. ej., inicio, pico y
duración).
Dentro de las insulinas de acción prolongada, la in-
sulina Detemir se caracteriza por ser neutra, no crista-
lina, transparente y soluble. Está compuesta por cuatro
moléculas de insulina en una unidad asimétrica, ade-
más de iones de zinc y cloruro, moléculas de fenol y
cadenas laterales de ácidos grasos. Las moléculas forman
dímeros, y el zinc y el fenol facilitan la formación de
hexámeros similares a la insulina regular. La adición de
una cadena de ácido graso permite la unión reversible
de insulina-albúmina. Por lo tanto, dos mecanismos dis-
tintos de “amortiguación” probablemente contribuyan
tanto a una duración prolongada de la acción como a
una menor variabilidad de una inyección a otra. La in-
sulina Glargina diere en su estructura con la insulina
humana debido a dos modicaciones: 1) se añaden dos
residuos de arginina al extremo C de la cadena B, lo que
eleva el punto isoeléctrico de pH 5,4 a 6,7, generando
que la molécula sea menos soluble a pH siológico del
tejido subcutáneo, favoreciendo la formación de micro-
cristales, encargados de liberar la insulina lentamente al
torrente sanguíneo; y 2) el residuo de asparagina en la
posición 21 de la cadena A se sustituye por un residuo
de glicina neutro, que estabiliza la molécula y limita la
dimerización a pH ácido (4.0).
Por último, en las insulinas de acción rápida o ultra-
rrápida, enunciamos a la insulina aspart, la cual presenta
2 excipientes: niacinamida y L-arginina. La niacinamida
tiene una absorción inicial más rápida después de la ad-
ministración subcutánea, mientras que la L-arginina es
un agente estabilizante. Con una vida media de 1-3 hs
y un pico de acción de 15-20 min, este tipo de insulina
es utilizada junto con las comidas para controlar el pico
postprandial de glucemia.
Terapias actuales
El descubrimiento de la insulina revolucionó el ma-
nejo de esta enfermedad autoinmune crónica. Las per-
sonas que viven con DBT siguen dependiendo de insu-
linas exógenas como la opción terapéutica fundamental,
ya sea en forma de múltiples inyecciones subcutáneas
diarias o infusión subcutánea continua. Junto con una
mejora signicativa en el monitoreo de la glucosa, estos
avances han contribuido al aumento de la supervivencia
y la esperanza de vida de las personas con DBT.
Sin embargo, solo una minoría de estas personas al-
canza los objetivos recomendados de control glucémi-
co y de tiempo en rango, y la hiperglucemia continúa
siendo un factor de riesgo tanto para complicaciones
Rev. Méd. RosaRio 92: 25-42, 2026
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO38
metabólicas agudas como para complicaciones macro y
microvasculares a largo plazo. Por lo tanto, se requieren
nuevas intervenciones para mejorar el pronóstico del
creciente número de personas diagnosticadas cada año
con DBT.
Existe un gran interés en el desarrollo de inmunote-
rapias dirigidas a la destrucción de las células β, con el
objetivo de prevenir o retrasar la pérdida de masa fun-
cional de las mismas. Según su mecanismo, los agentes
inmunoterapéuticos utilizados pueden clasicarse de la
siguiente manera:
Agentes dirigidos a citoquinas especícas:
Se han evaluado compuestos antiinamatorios di-
rigidos a citoquinas especícas, ya utilizados con éxito
en enfermedades reumáticas, como una alternativa a las
terapias inmunológicas que actúan directamente sobre
LT o LB en la DBT-1.
Entre las citoquinas estudiadas se encuentran
TNF-α, IL-12/23, IL-6, IL-1 e IL-21. Algunos inhibi-
dores han mostrado resultados prometedores en etapas
tempranas de la enfermedad o en estudios piloto, mien-
tras que otros no lograron demostrar benecios signi-
cativos en la preservación de la célula β.
87,88
Agentes dirigidos a células inmunes especícas en
diabetes tipo 1:
Diversos enfoques terapéuticos han sido desarrolla-
dos con el objetivo de modular la actividad de LT efec-
tores implicados en la destrucción de la célula β. Anti-
cuerpos monoclonales dirigidos contra moléculas clave
como CD3 y CD2 han demostrado un efecto parcial en
la preservación de la masa funcional de células β, con
benecios clínicos limitados pero sostenidos en ciertos
casos. Asimismo, la administración de globulina anti-
timocítica (ATG) en dosis bajas ha evidenciado capaci-
dad para preservar la secreción de péptido C y mejorar
el control glucémico en pacientes con enfermedad de
reciente comienzo, aunque su ecacia parece estar mo-
dulada por variables como la edad y el régimen de dosi-
cación. Si bien estos abordajes representan estrategias
prometedoras de inmunomodulación especíca, su apli-
cación clínica requiere aún mayor validación en estudios
de largo plazo y en diferentes estadios evolutivos de la
enfermedad.
87,88
Agentes dirigidos a linfocitos B en diabetes tipo 1:
Dado el rol de los LB en la presentación de antíge-
nos y la producción de autoanticuerpos en la DBT-1,
se han explorado estrategias terapéuticas orientadas a su
depleción o modulación. El anticuerpo monoclonal an-
ti-CD20 rituximab ha sido el principal agente evaluado
en este contexto, mostrando una preservación transito-
ria de la función de células β en estadios avanzados de la
enfermedad. No obstante, los efectos fueron limitados
en el tiempo y no lograron revertir de manera sostenida
la autoinmunidad ni inducir independencia de insulina.
La ecacia potencial de estas terapias en etapas más tem-
pranas de la enfermedad aún no ha sido adecuadamente
explorada, y podrían requerirse enfoques combinados
con otras estrategias inmunorregulatorias para alcanzar
un benecio clínico más duradero.
87,88
A pesar de los avances en el tratamiento convencio-
nal de la DBT, centrado en el reemplazo exógeno de
insulina, persisten importantes desafíos en el control
metabólico y la prevención de complicaciones. Si bien
se han desarrollado estrategias dirigidas a citoquinas es-
pecícas, LT y LB, los resultados obtenidos hasta el mo-
mento han sido parciales y, en muchos casos, transito-
rios. En consecuencia, se requiere continuar evaluando
estos enfoques en estudios a largo plazo.
Trasplante de células madre
El trasplante de células madre representa una estra-
tegia terapéutica prometedora para la DBT-1, basada en
la regeneración o reemplazo de las células β destruidas
por el SI. Diversos enfoques han explorado el uso de
células madre pluripotentes (embrionarias o inducidas)
diferenciadas hacia un fenotipo productor de insulina,
capaces de restaurar parcialmente la función endocrina
pancreática. Además del desafío de lograr una diferen-
ciación eciente y funcional, uno de los principales obs-
táculos sigue siendo la prevención del rechazo inmuno-
lógico y la recurrencia de la autoinmunidad, por lo que
se están desarrollando dispositivos de encapsulación y
protocolos de inmunomodulación para proteger las cé-
lulas trasplantadas.
88–90
conclusIón
En síntesis, la DBT, que engloba tanto la DBT-1
como LADA, es una entidad compleja que surge de la
interacción entre predisposición genética, alteraciones
inmunológicas y factores ambientales. Su siopatología
se centra en la destrucción progresiva de las células β
pancreáticas, mediada fundamentalmente por linfocitos
T autorreactivos. Tanto la inmunidad innata como la
avances Recientes en la caRacteRización de la diaBetes tiPo 1 y lada
REVISTA MÉDICA DE ROSARIO 39
adaptativa participan desde fases tempranas del proceso
autoinmune, con patrones celulares y funcionales que
dieren según el fenotipo clínico.
La LADA se posiciona como una forma intermedia
entre la DBT-1 clásica y la DBT-2, caracterizada por
una progresión más lenta, heterogeneidad inmunológi-
ca y menor dependencia inicial de insulina, aunque aún
requiere una denición más precisa de sus mecanismos
patogénicos. Si bien los alelos HLA de riesgo represen-
tan un componente genético clave, diversos factores am-
bientales y psicosociales actúan como desencadenantes
o moduladores de la enfermedad, particularmente en
individuos genéticamente susceptibles.
A pesar de los avances en el manejo clínico y en las
tecnologías de monitoreo glucémico, persisten impor-
tantes desafíos, especialmente en lo que respecta a la
prevención de la pérdida funcional de células β. Pro-
fundizar en la comprensión de los mecanismos inmu-
nopatogénicos subyacentes permitirá no solo una mejor
estraticación de los pacientes, sino también el desarro-
llo de estrategias inmunoterapéuticas más especícas,
orientadas a preservar la función pancreática, retrasar
la progresión hacia la insulinodependencia y mejorar
el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con
DBT.
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